在人类追求健康的漫长旅程中，肠道菌群正逐渐成为备受瞩目的焦点。人体肠道菌群是一个由数万亿微生物组成的复杂生态系统，宛如一个隐形的器官，对人体健康起着至关重要的作用。从消化食物到调节免疫反应，再到影响心理健康，肠道菌群参与众多生理过程。
在消化过程中，肠道微生物可是不可或缺的得力助手，它们帮助分解食物中难以消化的成分，释放出营养物质，促进营养吸收。同时，它们还能合成一些人体自身无法合成的维生素，如维生素K和部分B族维生素，为人体提供额外的营养支持。
肠道菌群与免疫系统之间存在着密不可分的联系。一方面，肠道微生物可以刺激免疫系统的发育和成熟，增强机体的免疫防御能力，帮助人体抵御病原体的入侵。另一方面，免疫系统也扮演着守护者的角色，时刻对肠道菌群进行监控和调节，维持其平衡和稳定。
近年来的研究还发现，肠道菌群与心理健康之间也存在着千丝万缕的联系。肠道内的微生物可以通过肠脑轴与大脑进行双向信息交流，影响神经递质的合成和释放，进而影响情绪、认知和行为。例如，一些特定的肠道微生物可以促进5-羟色胺的合成，而5-羟色胺是一种能够调节情绪、缓解焦虑和抑郁的神经递质。
当肠道菌群的平衡被打破，即出现肠道菌群失调时，可能会引发一系列严重的健康问题，炎症性肠病、代谢性疾病、自身免疫性疾病以及神经精神疾病等等，都可能接踵而至。因此，维持肠道菌群的平衡和稳定，对于保持人体健康无疑是至关重要的。
益生菌、益生元、合生元与后生元作为影响肠道菌群的重要因素，正逐渐展现出它们在维护人体健康、预防和治疗疾病方面的巨大潜力，它们不仅与肠道健康息息相关，还对免疫功能、代谢调节等多个生理过程产生深远影响。
益生菌、益生元、合生元、后生元，它们听起来颇为相似，可实际上却有着各自独特的特点和功效。今天，就让我们一起来揭开它们的神秘面纱，探寻它们背后的健康奥秘。
调节肠道菌群的四大生物战士：益生菌、益生元、合生元和后生元
1.益生菌（probiotics）：肠道健康的“守护者”
世界卫生组织和联合国粮农组织对益生菌给出了明确的界定，即摄入足够数量，能够对宿主健康有益的活性微生物。
根据这个定义有几个关键点：
(1) 微生物必须是活的而不是死的。
(2) 微生物必须对宿主产生有益健康的作用。
(3) 必须有足够数量的这些微生物，也就是所谓的治疗剂量，以实现这些健康效益。
所以，如果一种产品不能满足所有这些标准，不应该被认为是“益生菌”。此外，在益生菌产品中所使用特定菌株也应该得到临床试验的支持。
益生菌目前多以粉剂、胶囊等形式存在，常见的益生菌菌株有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、酵母菌等。虽然有许多不同的发酵食品中也含有活性微生物，比如酸奶、康普茶、泡菜等，它们也能提供一些健康益处，但是这些产品的治疗剂量很难确定，从严格意义上来讲它们并不属于“益生菌”的范畴。
益生菌可以通过与宿主细胞相互作用对个体健康产生直接影响，也可以通过影响肠道其它细菌物种产生间接影响。一般来说，益生菌通过多种机制发挥健康益处：
首先，它们可以在肠道内形成一层保护膜，增强肠道屏障功能，阻止病原体的入侵；
其次，益生菌能够产生抗菌物质，如细菌素、有机酸等，直接抑制有害菌的生长和繁殖；
再次，益生菌与病原体竞争肠道上皮和黏膜的粘附位点，从而阻止病原体的定植；
此外，益生菌还可以调节免疫系统，激活免疫细胞，增强免疫反应，同时调节免疫因子的分泌，维持免疫系统的平衡。
2.益生元（prebiotics）：滋养肠道有益菌的“养分”
益生元最初被定义为，通过选择性地刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长和活性而对宿主产生有益影响，从而改善宿主健康的不可被消化的食物成分。最基本的益生元为碳水化合物。根据这一定义，益生元应该满足以下三个标准：
(1) 抗胃酸、抗哺乳动物消化酶的水解，不被胃肠道吸收；
(2) 能够被肠道细菌代谢；
(3) 可以选择性地刺激肠道细菌的生长和活性，以维持健康。
2016年12月，国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发布共识，更新了益生元的定义和范围。益生元的新定义是：能够被宿主的菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的物质。
一种食品成分要被归类为潜在的益生元，需满足以下五个基本标准：
(1) 抗消化性：在肠道上部不被消化，确保其能够顺利抵达肠道下部发挥作用；
(2) 可发酵性：能够被结肠中的潜在有益细菌发酵，为有益菌提供能量与营养；
(3) 健康益处：对宿主健康具有有益影响，比如发酵产生短链脂肪酸、增加粪便重量、轻微下降结肠pH值、减少含氮终产物和粪便酶以及改善免疫系统；
(4) 刺激益生菌生长：能够选择性地刺激益生菌的生长，促进有益菌群的壮大；
(5) 稳定性：在不同的食品加工条件下能够保持稳定，益生元必须能够承受食品加工条件，保持化学性质不变，不被降解，并可被肠道细菌利用。
低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉等是最常用的益生元。根据最新的益生元共识，原有的益生元家庭又增加了共轭亚油酸、多不饱和脂肪酸、母乳低聚糖、多酚类物质和植物化合物，作为潜在的新型益生元。此外，益生元不能对宿主产生不良影响，比如促进致病微生物的生长。
某些类型的膳食纤维可以被归类为益生元，所谓膳食纤维是指含三个或更多单体单元的可食用碳水化合物聚合物，既不被人体肠道消化，也不被小肠吸收，包括：
(1) 非淀粉多糖：主要来自水果、蔬菜、谷物和块茎类食物，包含10个或10个以上的单体单元；
(2) 抗性低聚糖：比如低聚半乳糖、低聚果糖、低聚木糖、甘露寡糖等，含有3-9个单体单元；
(3) 抗性淀粉：含10个及以上的单体单元。
对于那些提取、化学、物理和/或酶学修饰或合成的聚合物，必须有普遍接受的有益于健康的科学证据，才能被视为膳食纤维。
益生元主要通过以下几种方式发挥作用：
一是作为有益菌的食物，促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的生长和繁殖，改变肠道菌群的组成；
二是通过发酵产生短链脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸等，这些短链脂肪酸可以调节肠道pH值，抑制有害菌的生长，同时为肠道细胞提供能量，促进肠道健康；
三是通过影响肠道免疫系统，增强免疫细胞的活性，调节免疫反应，从而提高机体的免疫力。
3.合生元（synbiotics）：益生菌与益生元的“黄金搭档”
在肠道健康的守护体系中，益生菌与益生元各自扮演着重要角色。然而，如果没有益生元的参与，很多益生菌就不能很好的发挥作用，也不能产生对宿主有益的次生代谢产物。正因为如此，相较于单独使用益生菌或益生元，为了追求更卓越的健康益处，合生元作为一种替代品应运而生，其出现并不奇怪。
益生菌和益生元的组合可以产生协同效果，主要目的是增加胃肠道中有益微生物的存活率。国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）已将合生元的定义更新为“含有活性微生物和被宿主微生物选择性利用的底物的混合物，能够给宿主健康带来切实益处”。简单来说，合生元就是益生菌和益生元的组合。
合生元依据其成分间的相互作用方式，可以分为两种类型：
(1) 互补型合生元：其中的益生菌与益生元各自独立发挥作用，共同为人体健康增添助力，它们之间无需相互依赖，即可实现各自独特的健康价值。
(2) 协同型合生元：其中的益生元能够选择性地富集其中的益生菌，使其在肠道内的生存环境得到优化，从而更好地发挥其健康功效。
合生元有两种作用模式：
(1) 益生元为益生菌提供营养支持，促进益生菌在肠道内的定植和繁殖，增强益生菌的活性和功能。
(2) 益生菌利用益生元发酵产生的短链脂肪酸等代谢产物，进一步调节肠道菌群的平衡，改善肠道环境，增强肠道屏障功能，调节免疫系统，从而发挥出比单独使用益生菌或益生元更强大的健康益处。
4.后生元（postbiotics）：益生菌的“代谢宝藏”
后生元是益生菌在生长代谢过程中产生的具有生物活性的物质，包括细菌素、酶、多糖、有机酸等。它们可以在益生菌死亡后仍然发挥作用，常见于发酵食品和一些乳制品中。这些物质直接或间接地对宿主健康有益。
后生元是一种很有前景的产品，它突破了益生菌在稳定性和安全性方面的限制，因为它们无活性，反应性小，化学结构清晰，制备简单，更容易运输和储存。后生元虽然不含活菌，但可以通过与益生菌类似的机制对宿主健康有益。
目前可用的后生元包括：
（1）细菌和酵母菌向周围液体中分泌的具有生物活性代谢物的无细胞上清；
（2）微生物群释放的由生物聚合物合成的胞外多糖；
（3）微生物群络产生的抗氧化酶，以防止活性氧的侵害；
（4）细胞壁碎片，包括细菌脂磷壁酸；
（5）短链脂肪酸，肠道细菌分解植物多糖所产生的代谢物；
（6）革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌降解获得的细菌裂解物；
（7）肠道细菌产生的代谢物。
短链脂肪酸作为代谢物，可能是研究最多的来自肠道细菌的后生元。短链脂肪酸不仅作为信号分子对肠道健康具有重要意义，而且可以进入体循环，直接影响外周组织的代谢或功能。它们有利于调节脂肪组织、能量代谢、骨骼肌和肝脏组织，并有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。
四大战士如何改写人类健康密码？
肠道菌群与我们身体的各个部位之间都有着千丝万缕的联系，接下来我们主要通过肠脑轴、肠肝轴、肠肾轴、肠骨轴来看看益生菌、益生元、合生元和后生元四大生物战士如何改善人类健康。
1.肠脑轴：肠道与大脑的相互交流
肠脑轴，简单来说就是胃肠道与中枢神经系统之间的秘密通信系统，它们通过肠道神经系统进行双向交流。肠道神经系统位于胃肠道内，可以独立于中枢神经系统自己“当家作主”，调节肠道的运动、通透性、内分泌信号和黏膜免疫活动。
肠道菌群可以通过产生信号化合物、神经递质或刺激免疫细胞产生细胞因子等方式，激活肠道神经系统，进而与大脑进行通信。同时，肠道菌群还能刺激一些激素的产生，比如胃饥饿素和瘦素，也间接参与胃肠道和大脑的“对话”。
像帕金森病和阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病患者的肠道菌群失调，会产生一些有害的代谢物。在阿尔茨海默病患者的肠道中，产丁酸的细菌减少，而潜在的致病细菌增加，这些致病菌会产生淀粉样蛋白，进而诱导人体肠道内源性蛋白质发生错误折叠。帕金森病患者的肠道菌群也有雷司的问题，产短链脂肪酸的微生物减少，而致病菌却增多了。这些患者的大脑中，也可以检测到肠道内源性蛋白的错误折叠，比如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白。
多项临床研究表明，补充益生元、益生菌、合生元或后生元可以对心理生理产生影响。例如，补充低聚半乳糖或低聚果糖可以改善情绪评估，摄入的菊粉可以改善健康受试者的情绪和认知功能。受试者服用瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的组合，可以减少负面情绪和痛苦，降低尿液中一种叫做皮质醇的应激激素水平。服用特定的益生菌组合还可以改善阿尔茨海默病患者的认知和代谢。复合益生菌和低聚半乳糖/低聚果糖组成的合生元，能降低血液透析患者的焦虑和抑郁程度。热灭活的瑞士乳杆菌作为后生元，可以提高积极情绪状态评分。热杀死的格氏乳杆菌作为后生元，可以改善睡眠质量。
2.肠肝轴：肠道与肝脏的紧密联系
肠肝轴，简单来说，就是胃肠道与肝脏之间通过门静脉建立的双向关系。门静脉负责将肠道吸收的物质输送至肝脏，包括食物中的营养，还有肠道细菌产生的代谢物甚至细菌本身，这使得肝脏直接暴露于肠道里的各种情况。
具体而言，肝脏负责处理来自肠道流出的血液，这部分血液占全身网状内皮系统血液供应的近70%。肠道细菌产物或肠道上皮/免疫细胞释放的信号分子，可通过门静脉直接进入与肝脏相连的肠血管屏障。肝脏分泌的胆汁经过肠道吸收后可重新回流至肝脏循环。肠道浆细胞产生的免疫球蛋白A（IgA）释放至肠腔，这一过程会引发肠道代谢改变，肝脏又要参与进来，帮助维持IgA稳定并清除循环中的IgA免疫复合物。另外，肠道细菌或其毒性衍生物（如LPS）还可通过肠绒毛中央乳糜管进入淋巴管系统，经肠系膜淋巴结和胸导管最终汇入肝脏淋巴系统。当肠道菌群导致肠屏障功能减弱时，有毒物质或细菌可能渗入体循环，从而引发肝脏疾病。
好多肝脏疾病都与肠肝轴有直接关系。高脂肪或低纤维饮食引起的非酒精性脂肪性肝病可导致短链脂肪酸产生减少和黏液分泌降低，进而导致肠道菌群失调和细菌渗透性增加。酒精性肝病患者因长期饮酒导致肠道上皮细胞受损，造成肠漏，使细菌及其代谢物进入肝脏，引发炎症反应。到了肝硬化阶段，肝功能减退会导致分泌到肠道的胆汁酸减少，对潜在致病微生物的抑制作用减弱，从而使致病菌过度生长，肠道菌群的改变会加重肠道炎症、肠黏膜屏障损伤和肝脏炎症，进一步抑制肝脏分泌胆汁酸，从而恶性循环。
补充益生菌、益生元、合生元或后生元对肝脏疾病具有一定的改善作用。例如，给非酒精性脂肪性肝炎患者补充低聚果糖，可以改善肠道菌群，从而改善整体非酒精性脂肪性肝病活动度评分；给非酒精性脂肪性肝病患者补充菊粉，可以降低患者的体重指数和谷丙转氨酶水平，改善肝脏功能。补充复合益生菌可降低非酒精性脂肪性肝病患者的脂肪肝指数以及血清谷草转氨酶和γ-谷氨酰转移酶水平。另一项研究表明，补充复合益生菌可改善酒精性肝炎患者的肝功能并调节肠道菌群的组成。长双歧杆菌和低聚果糖组成的合生元可以降低非酒精性脂肪性肝炎患者的活动度评分、脂肪变性和血清谷草转氨酶水平。另有研究报道，含有动物双歧杆菌和菊粉的酸奶，可以减少非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏脂肪变性。一项针对代谢综合征患者的临床研究表明，补充灭活的嗜黏蛋白阿克曼氏菌可降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。
3.肠肾轴：肠道与肾脏的相互影响
肠肾轴，说的是肠道菌群与肾脏之间通过血液循环进行的一种双向交流，类似于肠道与肝脏。这种交流可能受到尿毒症毒素的负面影响，比如氧化三甲胺、硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚等，它们会导致肾脏出问题，引发各种并发症。
肠道细菌代谢食物中的甜菜碱或左旋肉碱会产生一种叫做三甲胺的东西，它转移到肝脏并被黄素单加氧酶氧化为氧化三甲胺。正常情况下，氧化三甲胺会随尿液排出体外，但如果血液中氧化三甲胺太多，会导致肾功能受损，肾小球滤过率下降。
肠道细菌还会代谢酪氨酸和色氨酸产生对甲酚和吲哚，它们在肝脏中会进一步代谢为硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚，主要以蛋白质结合形式存在于循环系统中。它们通常也随尿液排出，但在进行血液透析的患者中，透析去除效率较低。
在尿毒症患者中，血液中尿素浓度特别高，这些尿素会跑到肠道内，导致肠道细菌组成的破坏。有些细菌会产生尿素酶，把尿素代谢为氨，这可以干扰紧密连接蛋白，从而破坏上皮屏障，让尿毒症毒素或细菌有机会从肠腔转移到循环系统，从而导致全身性炎症。
在慢性肾病患者中，肠道菌群失调与尿毒症毒素的释放有关，并促进慢性肾病的进展。在终末期肾病患者中发现大量产生吲哚和对甲酚的细菌。腹膜透析患者肠道中肠杆菌科细菌也相对较多，但双歧杆菌这种好细菌却少了。
此外，血液透析患者血液中的尿毒症毒素和炎症生物标志物，包括IL-6和单核细胞趋化蛋白-1都比较高。值得注意的是，与健康对照组相比，透析患者的短链脂肪酸，尤其是丁酸水平较低，这可能是由于肠道菌群失调导致的。因此，尿毒症毒素可能是连接肠道菌群和肾功能恶化的关键因素。
肠道菌群失调也与免疫球蛋白A肾病（IgAN）的发病机制有关，因为它会影响肠道黏膜免疫系统。免疫球蛋白A肾病病理导致血清中游离氨基酸升高，并导致肠道对蛋白质的吸收降低，从而导致肠道菌群组成的变化，伴随着粪便对甲酚水平的升高和产短链脂肪酸的细菌减少。
不过，好消息是，多项研究表明，补充益生元、益生菌、合生元或后生元可以改善肾脏疾病。例如，血液透析患者补充抗性淀粉可降低血浆中硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的水平，补充直链淀粉可以降低终末期肾病患者的血清尿素、IL-6和TNF-α水平。接受血液透析的患者补充益生菌鼠李糖乳杆菌4周，可以减少尿毒症毒素。补充合生元也显示出对慢性肾病患者有益，改善患者的肠道菌群，显著降低血清硫酸对甲酚水平。一种含有长双歧杆菌和高粱片的合生元膳食可以降低血液透析患者血清中的硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚以及尿素含量。
4.肠骨轴：肠道与骨骼的微妙关联
肠骨轴，简单来说，就是肠道菌群通过营养吸收和骨免疫代谢与骨骼系统之间的交流。肠道菌群显著影响营养物质的吸收，包括对骨骼健康至关重要的矿物质和维生素，同时调节上皮腔内的细胞因子水平，从而改变各种免疫因子和骨代谢过程。
骨骼是一个动态活性组织，它通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整。在这个过程中，有两种细胞特别重要，一种是负责造骨的成骨细胞，另一种是负责拆骨的破骨细胞。正常情况下，它们俩配合得特别好，破骨与成骨有条不紊，这样骨骼才能保持健康。但如果它们之间的平衡被打破了，就可能导致骨质疏松的发生。
类风湿性关节炎是与骨骼相关的主要疾病之一，这是身体里的免疫系统出了问题，错误地攻击自己。肠道菌群与免疫系统密切相关，肠道菌群失调可能影响类风湿性关节炎的发病。在类风湿性关节炎早期患者的肠道中，有一种叫做粪便普雷沃氏菌的细菌特别多，可能在其发病机制中发挥作用。还有牙龈卟啉单胞菌，它含有一种叫做肽基精氨酸脱亚胺酶的酶，该酶可产生自身抗体，在类风湿性关节炎的发生中也起着至关重要的作用。在类风湿性关节炎的活动期，像嗜血杆菌、柯林斯氏菌和阿克曼氏菌这些细菌也会增多。因此，肠道菌群的变化，可能在类风湿性关节炎的早期或激活阶段起着至关重要的作用。
骨质疏松的发生机制涉及复杂的骨重塑因素，包括免疫系统、肠道代谢物、内分泌激素等。肠道菌群可通过改变骨骼中的免疫状态，进而影响破骨细胞的生成，参与调节骨代谢。肠道微生物产生的短链脂肪酸，特别是丁酸，参与骨形成的调节。动物模型研究显示，丁酸具有抑制破骨细胞发生或促进骨形成的作用，因此，调节短链脂肪酸可能是治疗骨质疏松症的一种潜在方法。
饮食干预研究表明，补充益生元、益生菌、合生元或后生元对骨骼健康有益。例如，给健康青少年补充长链菊粉型果聚糖可以增加骨矿物质密度，年轻女孩补充低聚半乳糖可以改善她们的钙吸收和增加肠道双歧杆菌的数量。绝经后骨质疏松症患者补充乳双歧杆菌可以改善骨代谢，降低血清甲状旁腺激素和降钙素原水平。绝经后妇女补充发酵乳杆菌可维持骨钙素水平并增加骨密度。
总结
肠道，这一人体中极为关键却常被低估的器官，宛如一座精密复杂的健康枢纽，与身体各个器官系统紧密相连、相互依存。除了我们在文中讨论的肠脑轴、肠肝轴、肠肾轴、肠骨轴等重要关联外，肠皮轴、肠心轴、肠-甲状腺轴等也正不断涌现，揭示着肠道与人体健康之间千丝万缕的奥秘。正所谓“牵一发而动全身”，肠道菌群一旦失调，就如同多米诺骨牌的第一张被推倒，其影响会如涟漪般扩散至全身各个角落，大脑、肝脏、肾脏、心脏、甲状腺、皮肤、骨骼和肌肉等器官都可能受到波及，进而引发一系列疾病。
在维护肠道健康的战役中，益生菌、益生元、合生元与后生元如同四大生物战士，凭借各自独特的本领，在调节肠道菌群、守护人体健康的道路上披荆斩棘，为我们开辟出一条通往健康的新坦途：
益生菌，作为“活菌战士”，凭借其在肠道内形成保护膜、产生抗菌物质、竞争粘附位点及调节免疫系统等多重机制，直接抵御有害菌，守护肠道健康。
益生元则如“后勤补给”，为有益菌提供养分，促进其生长繁殖，通过发酵产生短链脂肪酸，调节肠道环境，增强免疫功能。
合生元堪称益生菌与益生元的“黄金搭档”，它将两者的优势巧妙结合，无论是互补型还是协同型，都能发挥出“1 + 1 > 2” 的协同效应，优化肠道健康。
后生元作为益生菌的“代谢宝藏”，虽不含活菌，却凭借稳定的生物活性物质，突破了益生菌的限制，以类似机制为健康添砖加瓦。
从肠脑轴到肠肝轴，从肠肾轴到肠骨轴，它们在人体各个系统间搭建起沟通的桥梁。在肠脑轴，它们改善心理生理，调节情绪与认知；于肠肝轴，助力肝脏疾病的防治；在肠肾轴，缓解肾脏疾病困扰；在肠骨轴，为骨骼健康保驾护航。
然而，尽管它们展现出巨大潜力，但我们对肠道菌群与疾病之间复杂作用的理解仍如同冰山一角，还有许多未知的领域等待我们去探索。为了充分发挥它们的功效，研发安全有效的功能性食品，大量严谨的临床试验不可或缺。未来，随着研究的深入，我们有望精准运用这四大 “生物战士”，为人类健康事业带来更多福祉。让我们共同期待，在它们的守护下，人类能更好地预防和治疗疾病，迈向更加健康的未来。
参考资料：You‑TaeKim, David A. Mills. Exploring the gut microbiome: probiotics, prebiotics, synbiotics, and postbiotics as key players in human health and disease improvement. Food Science and Biotechnology (2024) 33:2065–2080.
