提到帕金森病，人们总会想到颤抖的双手、僵硬的肢体和迟缓的动作。但你可能不知道，这种常见的神经退行性疾病，或许早在出现手抖症状前20年，就已在肠道埋下隐患。越来越多的研究表明，微生物-肠-脑轴在帕金森病发病过程中存在双向影响作用，肠道菌群失调会导致肠屏障通透性增加、免疫激活、慢性炎症、氧化应激、α-突触核蛋白错误折叠以及神经递质失衡。
这些发现使得人们对益生菌作为靶向肠道菌群的干预措施的兴趣日益浓厚，它们可以帮助恢复肠道和全身稳态。植物乳杆菌因其适应环境的能力强、基因组的可塑性也很高，已成为帕金森病管理的潜在有力候选菌，它能够调节肠道菌群，增强肠道屏障完整性，甚至远程保护大脑中的多巴胺能神经元，为预防和治疗帕金森病开辟了一条全新的道路。
帕金森病：不只是大脑的故障，肠道也在报警
帕金森病是继阿尔茨海默病之后的全球第二大神经退行性疾病，我国患者已超300万，其主要特征为运动功能缺损，包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势不稳。随着病情进展，还可能出现步态障碍、步态冻结、跌倒和吞咽困难等额外运动障碍。
实际上，一系列非运动症状，如嗅觉功能障碍、睡眠行为障碍、抑郁和胃肠道紊乱等，往往在运动功能缺损出现前数年就已显现。在中枢神经系统受累之前，外周神经系统可能已启动了病理过程。这些非运动症状可作为早期检测信号，支持帕金森病是一种全身性神经退行性疾病，而非仅局限于运动系统的观点。
从机制上讲，帕金森病的运动功能缺损是由黑质致密部多巴胺能神经元的进行性退化引起的，这与α-突触核蛋白的错误折叠和聚集密切相关。这种神经元丢失会导致纹状体多巴胺水平大幅下降，进而破坏基底神经节回路，损害随意运动的启动和调节。最新研究发现，肠道可能是疾病的起点。
从便秘到手抖：帕金森病的肠道预警信号
约70%-80%的帕金森病患者在出现手抖前10-15年，就已出现便秘、腹胀等肠道症状。德国神经病理学家Braak提出：异常折叠的α-突触核蛋白可能先在肠道神经聚集，再通过迷走神经传播到大脑，逐步破坏多巴胺能神经元。这就像肠道先发生局部火灾，若不及时控制，火势会顺着神经通道蔓延至大脑。
帕金森病患者的胃和下食管中可看到病理性α-突触核蛋白的异常聚集。将异常折叠的α-突触核蛋白纤维注射到动物的十二指肠和幽门部位后，这些物质可沿着迷走神经跑到大脑里，进而引发类似帕金森病的症状，比如运动问题、认知能力下降等等。
现有治疗的困境：治标不治本的多巴胺补充
目前帕金森病的主流治疗是服用左旋多巴（L-DOPA），它是多巴胺的代谢前体，因其能够穿过血脑屏障并补充纹状体多巴胺水平，成为最有效且应用最广泛的药物，主要侧重于缓解运动功能缺损的症状。
长期使用左旋多巴会导致“开关现象”（突然僵硬或乱动）、异动症等副作用。更关键的是，这些药物只能缓解症状，无法阻止神经元持续死亡。因此，科学家们开始将目光转向肠道——这个与大脑通过肠脑轴紧密相连的“第二大脑”。
微生物-肠-脑轴的出现
近年来，关于微生物-肠-脑轴的研究不断积累，它是一个复杂的双向通信网络，整合了中枢神经系统、肠道神经系统、免疫系统、代谢途径和肠道菌群。
越来越多的证据表明，肠道菌群组成的改变可能通过多种相互关联的机制参与帕金森病的病理生理过程，这些机制包括调节神经炎症、诱导氧化应激、破坏短链脂肪酸的产生、损害肠道屏障完整性、增加血脑屏障通透性以及蛋白质错误折叠和聚集。
除了对胃肠道的局部影响外，肠道菌群失调还可能引发全身性紊乱，进而损害神经系统功能。肠道菌群平衡的破坏已被证实会引发全身性炎症、损害外周免疫调节并促进神经毒性代谢产物的产生，最终导致神经元损伤。
植物乳杆菌：益生菌中的神经保护专家
益生菌因其能够恢复肠道菌群平衡和增强有益菌的功能活性而日益受到关注。在众多益生菌中，植物乳杆菌因其强大的环境适应性、广泛的代谢能力以及产生多种生物活性化合物的能力脱颖而出。它常见于发酵蔬菜和泡菜中，不仅能调节肠道菌群，还能通过多种机制影响大脑健康，被称为“益心菌”。
据报道，这些菌株能够纠正肠道通透性、恢复肠道微生物平衡，从而减轻肠道炎症、增强肠道屏障完整性、调节免疫反应、减少氧化应激并调节神经递质代谢。总体而言，这些效应可能直接或间接地促进神经元保护，并可能减缓帕金森病的进展。
肠道菌群调节剂：平衡菌群，减少促炎因子
帕金森病患者往往存在肠道菌群失衡，有益菌（如产短链脂肪酸的细菌）减少，而潜在有害菌增多。这种菌群失调会进一步削弱肠道屏障功能，导致全身性炎症，还可能促使错误折叠的α-突触核蛋白通过迷走神经从肠道传播至大脑，加剧神经炎症和运动症状。
植物乳杆菌的一个显著特征是其能够产生细菌素，尤其是植物乳杆菌素（plantaricins），这些细菌素可通过破坏细胞膜和导致细胞质渗漏来抑制革兰氏阴性病原菌的生长。因此，植物乳杆菌可能通过减少病原菌数量来减缓帕金森病的进展。
例如，在帕金森病小鼠模型中，肠道菌群中大肠杆菌的相对丰度显著增加；此外，给予大肠杆菌会触发结肠中病理性α-突触核蛋白的积累，并增加由大肠杆菌来源的细胞外囊泡中的curli蛋白引起的α-突触核蛋白磷酸化。脱硫弧菌属细菌的丰度与帕金森病的严重程度相关，且会促进肠道和全身炎症，包括神经炎症反应，这些反应可能导致中枢神经系统损伤和α-突触核蛋白错误折叠。补充植物乳杆菌可抑制大肠杆菌和脱硫弧菌的生长。因此，植物乳杆菌对这些肠道病原菌或促炎菌的抑制作用可能通过调节微生物-肠-脑轴产生神经保护作用。
肠道屏障修复师：加固肠道，阻止毒素入侵
健康的肠道屏障像一道坚固的城墙，能阻挡有害物质进入血液。帕金森病患者的肠道屏障常表现出通透性增加，也就是肠漏，导致α-突触核蛋白、细菌毒素等通过血液或神经通路扩散至大脑。
植物乳杆菌可通过以下方式修复肠屏障：
1、增加黏液层厚度：刺激肠道杯状细胞分泌黏蛋白，形成黏液护城河；
2、强化紧密连接：促进肠上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，减少屏障漏洞；
3、调节免疫细胞：抑制肠道内过度活跃的免疫细胞（如巨噬细胞），减少炎症对屏障的破坏。
短链脂肪酸助推器：间接保护多巴胺能神经元
短链脂肪酸（如丁酸）是肠道菌群发酵膳食纤维的产物，堪称“肠道-大脑通讯兵”。它不仅能为肠细胞供能，还能抑制神经炎症、调节α-突触核蛋白聚集。帕金森病患者的短链脂肪酸水平普遍偏低，而植物乳杆菌虽不直接产丁酸，却能通过交叉喂养促进产丁酸菌（如栖粪杆菌）生长，间接提高肠道丁酸水平。动物实验显示，补充植物乳杆菌后，小鼠大脑内丁酸水平上升，多巴胺能神经元死亡减少，运动症状明显改善。
直击帕金森病核心：植物乳杆菌如何远程保护大脑？
植物乳杆菌的神奇之处在于，它无需进入大脑，却能通过肠脑轴影响中枢神经系统，直击帕金森病的三大核心病理：α-突触核蛋白聚集、神经炎症和多巴胺能神经元死亡。
抑制α-突触核蛋白：从源头阻止病理扩散
α-突触核蛋白的错误折叠和聚集是帕金森病的标志性病理。植物乳杆菌通过多种途径瓦解这一过程：
1、调节胆汁酸代谢
胆汁酸主要包括初级和次级两种主要类型，与肠道菌群组成和宿主神经生理学密切相关。例如，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）等胆汁酸已显示出神经保护功能，可抑制纹状体α-突触核蛋白的聚集，而其他胆汁酸，比如石胆酸（LCA）和脱氧胆酸，则可能加剧α-突触核蛋白的毒性和炎症。
多项研究表明，特定的植物乳杆菌菌株可通过增加神经保护性牛磺熊去氧胆酸的水平并降低神经毒性石胆酸的水平来有益地调节胆汁酸谱。
2、促进自噬清除
丁酸是一种由肠道菌群通过发酵膳食纤维产生的四碳短链脂肪酸，它是结肠细胞的关键能量来源，在维持肠道和全身稳态中发挥着核心作用。丁酸有助于维持肠道屏障的完整性，调节免疫反应，并发挥抗炎和神经保护作用。通过增强肠道屏障的完整性，丁酸可减少全身炎症和外周内毒素易位，从而减轻神经炎症反应。此外，丁酸通过抑制小胶质细胞活化和下调促炎介质来调节神经炎症，从而减少活性氧和活性氮的产生。
除了抗炎作用外，丁酸还直接影响帕金森病中的病理性蛋白质聚集和线粒体功能，它可以通过调节自噬促进错误折叠的α-突触核蛋白的降解，保护多巴胺能神经元免受损失并改善运动功能障碍。
植物乳杆菌可能通过调节支持产丁酸菌的微生物网络发挥间接产丁酸作用，这可能有助于清除α-突触核蛋白并减轻神经炎症。
3、调节细胞内钙稳态
钙调节失衡会通过促进α-突触核蛋白聚集，在帕金森病的发病机制中发挥核心作用。α-突触核蛋白是一种参与突触传递的突触前蛋白，它能够结合钙离子并升高细胞内钙水平，从而促进其错误折叠和寡聚化。α-突触核蛋白的聚集最终会导致路易小体的形成和多巴胺能神经元的退行性病变。
从神经学角度来看，黑质致密部的多巴胺能神经元由于维持起搏器活动和线粒体功能所需的高能量需求，极易受到钙调节失衡的影响。钙处理或线粒体功能的紊乱会显著增加神经元对氧化应激的易感性。反过来，氧化应激和钙调节失衡又会协同加剧α-突触核蛋白的错误折叠、寡聚化和纤维形成，从而形成一个自我延续的反馈循环，进一步损害线粒体完整性并加速神经退行性病变。
特定的植物乳杆菌菌株能够增强或促进宿主体内维生素D的生物合成。维生素D3通过上调神经胶质细胞源性神经营养因子发挥神经保护作用，而这些神经营养因子对多巴胺能神经元的存活和维持至关重要。除了神经营养作用外，维生素D在钙稳态中也发挥着重要作用，并且可能在早期阶段干扰α-突触核蛋白的聚集。
总之，植物乳杆菌可能通过增强宿主维生素D的生物利用度并激活钙缓冲系统，从而减轻细胞内α-突触核蛋白的聚集并为多巴胺能神经元提供保护。
减轻神经炎症：给过度活跃的免疫细胞降温
大脑中的小胶质细胞过度激活会释放大量炎症因子，像失控的免疫士兵攻击多巴胺能神经元。植物乳杆菌通过以下方式安抚这些细胞：
1、抑制NF-κB通路：减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）的释放；
2、调节microRNA：
microRNAs是一类长约18～24个核苷酸的小型非编码RNA分子，它们通过与目标mRNA的3’非翻译区（3’-UTR）结合，在转录后水平调控基因表达，从而抑制翻译过程。一些研究表明，miRNAs可通过靶向α-突触核蛋白的mRNA来调节其表达，进而影响路易小体病理。miR-155-5p是一种促炎miRNA，可促进M1型小胶质细胞极化并加剧神经炎症，植物乳杆菌可通过调控miR-155-5p的表达发挥免疫调节作用。
3、分泌胞外囊泡：
多种植物乳杆菌菌株具有分泌细胞外囊泡的能力，这些囊泡包裹着短链脂肪酸、蛋白质和代谢物。植物乳杆菌来源的细胞外囊泡能够穿过血脑屏障，并通过受体介导的吞噬作用、直接膜融合或内吞作用被宿主细胞内化。一旦被内化，这些细胞外囊泡所携带的物质就可能与宿主的免疫受体（如Toll样受体2）相互作用，进而激活下游的NF-κB信号通路，并调控免疫细胞的表型。此外，新出现的证据表明，植物乳杆菌来源的细胞外囊泡含有与宿主miRNAs功能相似的小RNA，这些小RNA可能整合到人类基因组中并发挥基因调控作用。
近期研究表明，植物乳杆菌来源的细胞外囊泡能够促使单核细胞向具有抗炎作用的M2型巨噬细胞表型分化，同时伴随白细胞介素-10分泌量的增加。在神经元细胞中，植物乳杆菌来源的细胞外囊泡已被证实可上调脑源性神经营养因子的表达，而神经营养因子与α-突触核蛋白的表达呈负相关。此外，据报道，在缺血性脑卒中模型中，植物乳杆菌来源的细胞外囊泡可通过miR-101a-3p介导的机制减少神经元凋亡。
植物乳杆菌来源的细胞外囊泡也能够穿过血脑屏障，促进小胶质细胞向M2型极化，从而缓解神经炎症。
保护多巴胺能神经元：让神经递质工厂恢复运转
大脑黑质区的多巴胺能神经元就像多巴胺工厂，其死亡会导致多巴胺不足，引发运动症状。植物乳杆菌可通过多重机制保护这些工厂：
1、增加神经营养因子：比如脑源性神经营养因子（BDNF），促进神经元存活；
2、抗氧化应激：激活Nrf2抗氧化通路，减少自由基对神经元的损伤；
3、改善线粒体功能：减少神经元因能量不足导致的凋亡。
从实验室到临床：植物乳杆菌的实战成绩
动物实验：显著改善运动症状和肠道功能
在帕金森病小鼠模型中，植物乳杆菌展现出强大的治疗潜力：
1.运动能力提升：补充植物乳杆菌的小鼠在旋转杆测试中停留时间延长，步态更稳定；
2.多巴胺水平恢复：大脑黑质区酪氨酸羟化酶（多巴胺合成关键酶）阳性神经元数量增加，多巴胺水平回升；
3.肠道症状缓解：便秘改善，结肠炎症减轻，肠屏障功能恢复。
在鱼藤酮诱导的帕金森病模型中，补充源自发酵蔬菜的植物乳杆菌四周后，可显著改善运动缺陷（转棒试验和窄梁试验），增加纹状体多巴胺水平，保护酪氨酸羟化酶阳性的多巴胺能神经元，减少小胶质细胞活化，升高脑源性神经营养因子（BDNF）/原肌球蛋白受体激酶B表达，并调节炎症性miRNA-155-5p/SOCS1信号通路。此外，近期研究结果表明，补充植物乳杆菌可显著减少中枢神经系统和肠道神经系统中的α-突触核蛋白聚集，同时提高血清中骨化二醇和钙的水平。
类似地，源自泡菜样本的植物乳杆菌可缓解鱼藤酮诱导的运动障碍，改善转棒试验、横梁行走试验和爬杆试验中的表现。除运动获益外，植物乳杆菌还可逆转胃肠道功能障碍，恢复结肠长度、粪便排出量和粪便含水量，通过降低促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平减轻结肠炎症和上皮损伤，并恢复杯状细胞数量。植物乳杆菌干预还可部分逆转鱼藤酮诱导的菌群失调，增加有益菌（如双歧杆菌属、栖粪杆菌属）的丰度，同时减少潜在致病菌（包括别样杆菌属和瘤胃菌科）的丰度。这些微生物群落变化表明，补充植物乳杆菌可有效恢复肠道微生物平衡，这可能通过调节微生物-肠-脑轴有助于减缓帕金森病的进展。
在MPTP诱导的帕金森病模型中，补充源自发酵酸菜的植物乳杆菌十四天可显著减少黑质中的α-突触核蛋白聚集，这可能是通过抑制氧化应激、调节神经炎症反应以及激活Nrf2/PGC-1α信号通路，最终抑制NLRP3炎症小体激活实现的。
与此同时，植物乳杆菌表现出显著的神经保护作用，可部分恢复纹状体多巴胺和3,4-二羟基苯乙酸水平，并防止黑质和纹状体中酪氨酸羟化酶阳性神经元丢失。植物乳杆菌还可抑制神经胶质细胞活化，促进神经营养因子表达，并通过增加脑谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性增强抗氧化防御。补充植物乳杆菌还可通过降低BAX/Bcl-2比值和Caspase-3表达来降低凋亡信号，而源自发酵苋菜酸面团中的植物乳杆菌可保护酪氨酸羟化酶阳性多巴胺能神经元并改善运动功能。
在6-OHDA诱导的帕金森病模型中，该模型可高度模拟帕金森病中观察到的运动缺陷，植物乳杆菌可诱导显著的神经行为改善。补充植物乳杆菌可纠正异常的皮质β频段振荡，恢复前肢使用对称性，增强运动活动，并改善转棒试验表现，其效果与左旋多巴和深部脑刺激相当。
除毒素诱导模型外，代谢失调模型也证明了植物乳杆菌的神经保护潜力。在高脂饮食诱导的帕金森病模型中，补充含有源自泡菜的植物乳杆菌的合生元制剂可显著减少海马体中的α-突触核蛋白聚集、氧化应激、神经炎症和神经递质失衡，表明其具有更广泛的代谢神经保护能力。
在上述各种帕金森病模型中，植物乳杆菌均一致表现出减少α-突触核蛋白病理、减轻氧化应激和神经炎症、保护多巴胺能神经元、改善运动和胃肠道功能以及调节肠道菌群组成的能力。这些多方面的效应支持了植物乳杆菌作为帕金森病管理中有前景的肠道靶向剂的潜力。
临床研究：首个能改善运动症状的益生菌菌株
目前，植物乳杆菌是唯一在临床试验中被证实能改善帕金森病运动症状的单菌株益生菌。2021年的一项开放标签临床试验表明，在持续使用抗帕金森病药物的情况下，连续12周补充植物乳杆菌（每日6×1010 CFU）可显著改善帕金森病患者的运动评分和生活质量。
与基线水平相比，补充植物乳杆菌显著改善了患者的运动表现。“开关现象” 是帕金森病患者在长期使用左旋多巴类药物治疗过程中出现的一种特殊的运动并发症。患者在“开” 期时，症状相对控制较好，肢体活动较为自如，能正常进行日常活动，仿佛药物有效开启了身体的正常功能；与“开” 期相反，“关” 期时患者的帕金森症状会突然加重，出现明显的运动障碍，如肢体僵硬、震颤加剧、动作迟缓甚至无法活动，就像身体被药物关闭了一样。补充植物乳杆菌使“关”期缩短了48分钟，“开”期延长了50分钟。
此外，在帕金森病患者生活质量量表（PDQ-39）中，植物乳杆菌使患者在行动能力、日常生活活动、耻辱感和认知方面均得到了有意义的改善。68%的参与者报告PGI-C评分有所改善，主观感觉病情好转。
结语：肠道为钥，解锁帕金森病防治新范式
当颤抖的双手与僵硬的肢体成为帕金森病的显性标签时，肠道早已通过便秘、腹胀等信号发出了长达十余年的预警。Braak假说揭示了α-突触核蛋白从肠道到大脑的“燎原”路径，而微生物-肠-脑轴的发现则为这场神经退行性疾病的防治打开了全新视角。
现有治疗困局下，左旋多巴等药物虽能缓解症状，却无法阻止神经元的持续死亡。从“肠道起源说”到“益生菌疗法”，帕金森病的防治正迎来肠脑轴革命。益生菌植物乳杆菌或许为突破这一困境提供新大思路：
它可以通过抑制大肠杆菌、脱硫弧菌等促炎菌，重塑肠道菌群平衡；通过增厚黏液层、强化紧密连接，修复肠漏屏障；更通过促进短链脂肪酸生成、调节胆汁酸代谢、抑制NF-κB炎症通路等多重机制，远程保护黑质多巴胺能神经元，延缓α-突触核蛋白聚集与神经炎症级联反应。动物实验与临床试验已初步证实其价值：不仅改善运动症状、缩短“关”期，更能提升患者生活质量。未来，随着研究深入，这种益生菌或许会成为帕金森病患者的肠道守护神。
帕金森病的防治正从“对症治疗”迈向“源头干预”。当我们以肠道为钥，或许终将打破神经退行性疾病的宿命困局，让更多患者在与疾病的博弈中，摆脱颤抖与僵硬，重获从容与尊严。记住，肠道健康，大脑才会更健康。
参考资料：Chen, W.-L., et al. (2025). Lactiplantibacillus plantarum as a Psychobiotic Strategy Targeting Parkinson’s Disease: A Review and Mechanistic Insights. Nutrients, 17(19), 3047.
