在追求健康的道路上，我们常常关注饮食、运动和睡眠等生活方式因素，却忽略了身体内一个神秘而关键的系统——肠道-脂肪组织轴。近年来，科学研究逐渐揭示，肠道-脂肪组织轴在代谢健康中起着至关重要的作用，为我们理解和预防代谢性疾病打开了新的视野。
脂肪组织与肠道菌群：代谢健康的两大基石
脂肪组织
脂肪组织并非只是身体里储存能量的仓库，它实际上是一个高度活跃的代谢和内分泌器官。脂肪组织在维持代谢健康中起着至关重要的作用，包括白色脂肪组织和褐色脂肪组织，两者在代谢中发挥着截然不同但又相互关联的作用。
白色脂肪组织由具有单个大脂滴和低线粒体密度的脂肪细胞组成，主要负责能量存储，以甘油三酯的形式将多余的能量保存起来，同时，它还会释放多种激素和细胞因子，包括瘦素、脂联素以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子。
瘦素作用于下丘脑，抑制食欲并增加能量消耗；脂联素可增强胰岛素敏感性，改善糖代谢；而促炎因子的释放可引发慢性炎症，增加糖尿病、动脉粥样硬化的风险。在健康状态下，白色脂肪组织能够维持身体的能量稳态，然而，当身体摄入过多能量时，白色脂肪组织会不断扩张，导致脂肪细胞肥大和增生，进而引发慢性炎症和胰岛素抵抗，增加患代谢性疾病的风险。
另一方面，褐色脂肪组织则由具有多个小脂滴和高线粒体密度的脂肪细胞组成，它们是一种专门负责产热的脂肪组织，通过分解脂肪和糖类产生热量，帮助维持体温或消耗多余热量。它也会释放成纤维细胞生长因子21（FGF21）、骨形态发生蛋白7（BMP-7）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、趋化素、神经调节蛋白4（NRG4）、IL-6、IL-8和IL-10等细胞因子。在体重正常的状态下，抗炎细胞因子的产生增加，而促炎细胞因子的产生减少；肥胖的情况正好相反，会增加患代谢性疾病的几率。
肠道菌群
肠道菌群是一个复杂而动态的微生物生态系统，包括各种细菌、真菌和病毒，主要分布在盲肠和近端结肠中。这些微生物相互交流，通过交互喂养交换营养物质，进行基因重组，共同进化，与人类宿主形成共生关系。
肠道菌群对人体有着诸多重要的生理功能，它们参与食物的消化和代谢，帮助人体分解一些难以消化的物质，比如膳食纤维，并将其转化为短链脂肪酸等有益代谢产物。同时，肠道菌群还能合成维生素、抵御病原体入侵以及促进免疫系统的发育和成熟。
肠道菌群的组成受到多种因素的影响，包括宿主的遗传因素、饮食、身体活动、地理分布、生活方式、卫生状况、感染、抗生素使用和分娩方式等。其中，饮食是影响肠道菌群组成的关键因素之一。不同的饮食习惯会塑造不同的肠道菌群结构，例如，高脂饮食会导致肠道菌群中拟杆菌门减少和厚壁菌门增加，这种变化与肥胖和代谢性疾病的发生密切相关；而富含膳食纤维的饮食则有助于促进产短链脂肪酸的菌群生长，对代谢健康有益。
肠道-脂肪组织轴
肠道菌群与脂肪组织的双向调节
肠道-脂肪组织轴是肠道菌群与脂肪组织之间的双向通信网络。一方面，肠道菌群及其代谢物可以影响脂肪组织的功能和代谢。例如，肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，在调节肥胖和2型糖尿病相关的代谢途径中起着关键作用。短链脂肪酸可以刺激肠道激素和神经递质的分泌，调节肠道-脂肪组织轴和肠脑轴，进而影响食欲、能量摄入和脂肪储存。此外，肠道菌群还可以通过抑制脂肪酸从血液吸收到白色脂肪组织和肌肉，促进骨骼肌和脂肪细胞中的脂肪酸氧化，调节脂肪储存和脂肪组织扩张相关的基因活性。
另一方面，脂肪组织分泌的脂肪因子也会影响肠道菌群的组成。例如，瘦素和脂联素等脂肪因子可以调节肠道菌群的生长和代谢，维持肠道菌群的平衡。在肥胖状态下，脂肪组织分泌的促炎细胞因子增加，可能会导致肠道菌群失调，进一步加重代谢紊乱。
短链脂肪酸：肠道-脂肪组织轴的关键信使
作为一个高度活跃的代谢和内分泌器官，脂肪组织的特点是分泌广谱的细胞因子、脂肪因子和其它影响组织对肠源性代谢物易感性的信号分子。饮食习惯是塑造个体肠道菌群组成的主要因素，可以促进或抑制某些微生物类型。摄入的底物会被代谢成各种副产物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸、氧化三甲胺和支链氨基酸。
短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，是肠道微生物发酵膳食纤维产生的，它们在调节参与肥胖和2型糖尿病的代谢途径中起着关键作用。肠道菌群组成决定了特定短链脂肪酸的比例。短链脂肪酸经过生化转化，产生的能量随后用于维持紧密连接和肠黏膜完整性。此外，短链脂肪酸还会刺激肠道激素（比如胰高血糖素样肽-1和肽YY）以及神经递质（比如γ-氨基丁酸和5-羟色胺）的分泌，介导多种免疫和内分泌途径，调节肠道-脂肪组织轴和肠脑轴。
丁酸和丙酸会刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的表达，强烈影响脂肪组织中的脂肪细胞分化和脂质存储并预防局部炎症。除了具有抗炎特性外，丁酸还能抑制胰腺胰岛素分泌，从而降低高胰岛素血症，改善胰岛素敏感性。相反，肠道菌群失调，无论是定性还是定量改变，都可能导致底物能量释放的改变和慢性低度炎症。
肠道菌群与代谢性疾病
肠道菌群在脂肪组织扩张中的作用
随着全球超重和肥胖人群比例的不断上升，肥胖相关的2型糖尿病、高血压、心血管疾病、代谢功能障碍相关性脂肪肝等代谢性疾病对公众健康的威胁日益严重。肠道菌群研究为我们理解肥胖的发病机制提供了新的视角。
较高的肠道细菌丰富度通常与较低的体重指数（BMI）和较低的肥胖风险相关。另一方面，微生物群多样性降低是肠道菌群失调的一个重要特征，易导致白色脂肪组织扩张和炎症。例如，最近发表的一项研究表明，梭菌纲的多样性，特别是Vescimonas属的丰富度，与宿主的正常体重和代谢健康有关，这些细菌除了对碳水化合物代谢的益处外，还具有多种负责产丁酸的碳水化合物活性酶。
肠道菌群及其代谢物，特别是短链脂肪酸，通过干扰控制饥饿/饱腹感的激素，比如瘦素、胃饥饿素、胰岛素、胰高血糖素样肽-1和肽YY，来调节食欲和能量摄入，从而影响稳态和享乐性饥饿网络。琥珀酸、吲哚、GABA和不同的肽模拟物，也由肠道菌群产生，并作为肠脑轴的介质。
此外，肠道菌群可通过抑制脂肪酸从血液吸收到白色脂肪组织和肌肉以及促进骨骼肌和脂肪细胞中的脂肪酸氧化，从而促进能量吸收，调节脂肪储存和脂肪组织扩张相关的基因活性。脂肪组织扩张包括脂肪细胞在大小（脂肪肥大）和数量（脂肪增生）上的进行性增长。这些脂肪细胞变得缺氧和死亡，释放炎症介质，比如TNF-α，招募巨噬细胞和促进胰岛素抵抗。
肠道菌群在白色脂肪组织褐变中的作用
褐色脂肪组织是一种高度活跃的产能组织，分布于肩胛间、腋窝、颈部、肾周和主动脉周围区域，它们在形态和功能方面均与白色脂肪组织完全不同。在寒冷环境刺激下，褐色脂肪组织可通过解偶联蛋白1 （UCP1）介导的解偶联氧化磷酸化过程产热。与此同时，白色脂肪组织褐变过程也伴随着UCP1的表达上调和线粒体生物合成增强。
最近，肠道菌群成为白色脂肪组织褐变和/或褐色脂肪组织招募的一个重要调节剂。将暴露于寒冷环境的小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠后，可以激活白色脂肪组织的褐变过程，导致脂肪减少。肠道菌群代谢物，主要是短链脂肪酸，可以影响宿主能量消耗和褐色脂肪组织-白色脂肪组织平衡。给肥胖小鼠补充丁酸，它会激活适应性产热和游离脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性，减少肥胖。褐色脂肪组织中PPAR-γ共激活因子-1α的上调驱动了这一过程，并导致白色脂肪组织诱导的脂肪组织褐变。
除短链脂肪酸外，肠道菌群衍生的刺激胆汁酸，比如脱氧胆酸和石胆酸，也被证明可以激活褐色脂肪组织中的产热作用和白色脂肪组织褐变。因此，在肠道菌群失调中发现的胆汁酸代谢的改变会显著影响褐色脂肪组织的激活，促进体重增加和肥胖。
肠道菌群在脂肪组织炎症中的作用
作为一个复杂和动态的器官，脂肪组织通过不断分泌各种具有内分泌、旁分泌和自分泌功能的生物活性分子来调节葡萄糖和脂质代谢。因此，脂肪细胞功能障碍是代谢性疾病的一个关键驱动因素，包括胰岛素抵抗和脂质过载，作为第一步。肠道菌群失衡可引起脂肪组织的慢性低度炎症，其特征是表型改变和促炎细胞因子的产生。
细菌脂多糖（LPS）是主要的内毒素，它构成革兰氏阴性菌细胞壁的外膜，并保证细菌细胞的结构完整性。在肠道菌群失调和革兰氏阴性菌过度生长的情况下，肠道上皮屏障功能被改变，肠道通透性通过紧密连接蛋白的减少而增加。当细菌死亡时，肠道来源的LPS很容易转移到体循环中，被标记为代谢性内毒素血症。LPS与炎性细胞受体结合，激活TLR4信号通路，释放促炎细胞因子，引发低度炎症。
动物模型研究表明，在正常饮食的小鼠中持续皮下注射LPS，仅仅一个月后，小鼠的体重就明显增加，并检测到胰岛素抵抗。这些结果揭示了肠道菌群对代谢健康的严重影响，即使是在常规饮食条件下，也会因诱发代谢性内毒素血症而损害健康。相比之下，高脂饮食会改变肠道菌群组成，导致拟杆菌门减少和厚壁菌门增加，从而导致血浆脂多糖水平升高。
肠道菌群代谢物调节肠道-脂肪组织的相互作用
肠道微生物代谢产物，包括前面提到的短链脂肪酸和次级胆汁酸，在肠道-脂肪组织轴中起着分子桥梁的作用。吲哚丙酸是一种完全由肠道菌群产生的色氨酸代谢物，可以通过改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，显著降低2型糖尿病和代谢相关性脂肪肝的风险。
近年来，细胞外囊泡作为肠道-脂肪组织轴的新型信号载体进入研究视野。细胞外囊泡是一类纳米囊泡，根据其大小和生物起源可分为外泌体、微囊泡和凋亡小体。这些囊泡由人体细胞释放，可将大量分泌的分子输送到身体远端的细胞和器官。细胞外囊泡的内容物，包括蛋白质、脂质、核酸及细胞碎片等，构成了细胞间远程通讯的补充机制。肠道菌群来源的细胞外囊泡可能参与2型糖尿病的发病过程。如果将高脂饮食小鼠粪便中的细胞外囊泡移植给正常饮食的小鼠，可能会降低胰岛素敏感性并损害葡萄糖代谢。
维生素D也被认为是调节肠道菌群对代谢健康影响的信号分子。它的作用是通过维生素D受体（VDR）完成的。肝脏中的维生素D受体要么被骨化三醇（维生素D的一种活性形式）激活，要么被次级胆汁酸（比如肠道菌群产生的石胆酸）激活。
肠道菌群产物激活的免疫细胞与脂肪细胞之间的交流有助于脂肪组织的低度炎症，而细胞因子通过胰岛素受体底物1或2的直接丝氨酸磷酸化诱导胰岛素抵抗。肠道菌群与宿主细胞之间的分子串扰会激活宿主细胞中不同的代谢途径，通过DNA结合蛋白的改变和表观遗传变化导致宿主基因表达的调节。促炎状态的增强和抗炎状态的减弱最终导致肥胖和代谢功能障碍。
肠道菌群调节胰岛素抵抗和底物代谢
除了参与消化，肠道菌群在脂肪组织、肌肉和肝脏的能量和底物代谢中也发挥关键作用，强调了肠道菌群失调和代谢性疾病之间的可能联系。
肠道菌群失调通过LPS介导的慢性低度炎症和脂肪组织中巨噬细胞浸润，成为肥胖相关胰岛素抵抗发生的主要事件，其机制涉及对胰岛素刺激的葡萄糖摄取过程的抑制。临床证据显示，肥胖人群的循环LPS水平明显高于体重正常人群，且与糖化血红蛋白直接相关。炎症级联反应的激活会促进脂肪细胞肥大和纤维化以及免疫细胞的进一步浸润，加重代谢紊乱。暴露于内毒素血症通过磷酸化途径影响胰岛素受体信号，改变血管稳态，诱导氧化应激，增加活性氧水平。此外，新出现的证据表明，肠道细菌代谢物可上调促肥胖脂肪因子的产生，比如瘦素、抵抗素、IL-6、MCP-1和PAI-1，下调抗肥胖脂肪因子，如脂联素。
致肥胖的饮食（比如高脂饮食）、肠道-脂肪组织轴的改变以及随之而来的低度炎症，是发生代谢综合征、2型糖尿病和代谢相关性脂肪肝的关键驱动因素。LPS水平升高作为代谢性内毒素血症的标志，会严重影响肝脏代谢，并通过激活肝脏TLR4信号导致肝脏损伤，从而导致代谢相关性脂肪肝的发生发展。此外，在高脂饮食环境中产生的胆碱代谢物可在肝脏中进一步转化为氧化三甲胺，对肝细胞产生不利影响。肠道菌群失衡可直接促进肝脏脂肪变性的进展。
调节肠道-脂肪组织轴，改善代谢健康
营养治疗
饮食类型显著影响肠道菌群的多样性、组成和功能。未被消化的食物为肠道菌群代谢提供底物，塑造其肠道菌群的结构和促进特定细菌门的生长。蛋白质摄入与整体微生物多样性以及菌群中拟杆菌属和别样杆菌属的丰度呈正相关。低脂饮食可增加粪便中双歧杆菌的丰度，与基线水平相比，受试者空腹血糖和总胆固醇水平均有所降低，而高脂饮食则导致总细菌数量减少和LPS水平升高。高脂饮食诱导的肠道菌群组成变化中，最显著的特征是拟杆菌门减少和厚壁菌门增加，这种变化与肥胖和随后的代谢性疾病的发生发展密切相关。
一般来说，饮食调整，比如低脂饮食、富含膳食纤维或抗氧化剂的饮食，对代谢健康有多方面的好处。特别是，地中海式饮食作为一种促进微生物多样性的饮食，与肠道菌群特征的有益变化有关。这些变化与有利的脂肪组织代谢和氧化状态以及系统性炎症/代谢性疾病的预防有关。
益生菌、益生元、合生元和后生元
目前，使用益生菌和益生元是调节肠道菌群的常用方法。这种方法在高脂饮食诱导的肠道菌群失调中特别有价值，限制其对肥胖相关疾病的负面影响。
益生菌可以恢复肠道菌群组成，增强肠道上皮屏障的完整性，调节免疫反应和代谢健康。益生元是一种不可消化的食物成分，可通过选择性刺激有益菌的生长和复制，精确调节宿主肠道菌群。常见的益生元包括双歧因子和低聚糖，富含膳食纤维的饮食同样具有益生元效应，可以促进产短链脂肪酸的菌群的优势生长，进而改善代谢功能。
合生元是益生菌和益生元的组合，它们协同作用，增强肠道菌群对健康的有利影响。它可以促进特定双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，影响胃肠道激素如胰高血糖素样肽-1的释放，降低肥胖相关的内毒素血症和胰岛素抵抗。
后生元是微生物衍生的成分和分子，比如短链脂肪酸和次级胆汁酸，可以直接或间接地通过内分泌系统、免疫调节和肠道屏障功能影响宿主代谢途径。间歇性禁食可促使小鼠肠道菌群产生乙酸和乳酸等后生元，它们可以通过介导肠道菌群结构改变与产热能力增强之间的关联，诱导白色脂肪组织褐变，改善胰岛素抵抗、代谢相关性脂肪肝和肥胖。
合理使用抗生素
近几十年来，抗生素的不合理和广泛使用成为肠道菌群失调的一个重要原因。频繁和/或长期使用广谱抗生素会根除特定细菌门，减少肠道微生物多样性，并促进抗生素耐药微生物的过度生长。肠道菌群平衡被破坏，会增加代谢性疾病的风险并使已有的代谢性疾病恶化。因此，合理使用抗生素对于维持肠道菌群平衡和预防代谢性疾病至关重要。
粪菌移植
粪菌移植是一种通过将健康个体的粪便菌群移植到患者体内来恢复肠道菌群的治疗方法，它已成为复发性或难治性艰难梭菌感染的标准治疗方法。在代谢性疾病的治疗中，粪菌移植也显示出了一定的潜力。
一项随机对照试验表明，体重正常供体粪菌移植可提高男性代谢综合征患者的胰岛素敏感性，增加微生物多样性，尤其是产丁酸的菌群。除此之外，由于自身免疫过程的衰减，粪菌移植也被证明会影响1型糖尿病的病程。
减肥手术对肠道菌群和代谢健康的影响
减肥手术已成为持续减肥和改善合并症最有效的干预措施。肠道菌群的改变会显著促进代谢改善，比如减肥手术后患者血糖控制和脂质代谢的增强。最近一项关于减肥手术对肠道菌群影响的系统性综述显示，减肥手术会增加肠道微生物多样性，减少厚壁菌门数量，并增加有益细菌的数量，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌和产短链脂肪酸的细菌。肠道菌群的改变与体重减轻、胰岛素敏感性和血脂的显著改善相关。
其它治疗选择
丁酸是肠道菌群产生的一种短链脂肪酸，适当浓度的丁酸可以帮助维持代谢平衡和预防疾病。给小鼠补充丁酸已被证明可以预防胰岛素抵抗和肥胖的发生。在2型糖尿病大鼠中，丁酸还能显著改善胰岛组织学改变，减轻β-细胞凋亡。
LPS被认为是一种与炎性细胞受体结合的炎症因子，并作为高脂饮食诱导胰岛素抵抗和肥胖发生的载体。降低血浆LPS浓度可能潜在地中断代谢性疾病的发生链。黄酮类化合物在肥胖模型中诱导肠道菌群变化的可能有益作用也得到了检验。针对肠道菌群代谢物TMAO的治疗已经在慢性肾病和心血管疾病中进行了测试。
总结
在健康探索的征程中，肠道-脂肪组织轴正逐渐成为备受瞩目的焦点。过去的研究不断揭示，它是代谢健康的关键所在，宛如身体内部一座精密的调控枢纽，深刻影响着我们的代谢健康状态。
肠道-脂肪组织轴搭建起胃肠道与脂肪组织之间的双向沟通桥梁，其中肠道菌群通过调节宿主代谢，在代谢性疾病的发生发展中扮演着举足轻重的角色。随着全球超重和肥胖人群的增加，肥胖相关疾病对公众健康构成了严重威胁。而肠道菌群的变化，无论是影响脂肪组织扩张、白色脂肪组织褐变，还是引发脂肪组织炎症、调节胰岛素抵抗，都与这些疾病的发生紧密相连。
庆幸的是，我们已经掌握了一些调节这一轴、改善代谢健康的有效策略。营养治疗可以通过调整饮食类型来重塑肠道菌群；益生菌、益生元等的合理使用能够维持肠道菌群的平衡；合理使用抗生素能避免菌群失调；粪菌移植为恢复肠道菌群提供了新途径；减肥手术则能显著促进代谢改善。此外，丁酸、黄酮类化合物等也展现出潜在的治疗价值。
然而，我们必须清醒地认识到，这一领域仍存在诸多未知。肠道菌群的复杂性和多样性，使得我们难以全面、深入地了解其与代谢健康的关系。未来，我们需要加强多学科的协作，整合微生物学、内分泌学、免疫学等多领域的知识，开展更多前瞻性随机临床试验，以验证现有研究成果，并探索更多有效的治疗方法。
在追求健康的道路上，肠道-脂肪组织轴为我们提供了新的方向。我们有理由相信，随着研究的不断深入，我们能够更好地利用这一轴，为预防和治疗代谢性疾病开辟更加广阔的前景，让更多人享受到健康生活的美好。
参考资料：Borozan S,et al. Gut-Adipose Tissue Axis and Metabolic Health. Curr Issues Mol Biol. 2025 Jun 6;47(6):424.
