在现代社会，糖尿病已成为威胁人类健康的重大慢性疾病，这种以高血糖为特征的代谢紊乱，正以惊人的速度在全球蔓延。传统观念中，糖尿病的发生与遗传、饮食和运动等因素密切相关，但近年来的科学研究揭示了一个令人惊讶的新视角——肠道菌群。生活在我们肠道内数以万亿计的微生物，可能是解开糖尿病发病机制的关键钥匙。当我们探讨糖尿病的防治时，目光不再仅仅聚焦于胰腺和胰岛素，而是延伸到了我们的肠道菌群。
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是胰腺损伤导致胰岛素分泌不足或身体不能正确使用产生的胰岛素，从而导致高血糖。传统上，它被分为1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病是胰岛素依赖型糖尿病，由自身免疫导致胰腺β细胞被破坏所引起，2型糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病，由胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗增加引起。
血糖水平的长期升高会导致微血管变化，比如糖尿病性神经病变（如胃轻瘫、糖尿病对称多神经病变、肠病和糖尿病相关的低血糖无意识）、眼病（包括糖尿病视网膜病变和白内障）以及糖尿病性慢性肾病。接着是大血管病变，比如冠心病、外周动脉疾病、脑血管疾病和猝死。未被诊断或控制不良的糖尿病可导致急性的、潜在的危及生命的后果，比如非酮症高渗综合征或高血糖伴酮症酸中毒。
糖尿病并发症的多器官受损导致患者的死亡率更高。因此，我们急需寻找新的治疗方案，更进一步理解糖尿病病理生理。大约90-95%的糖尿病患者诊断为2型糖尿病，它与多种遗传和环境因素有关。年龄、肥胖、久坐不动的生活方式、吸烟以及升糖指数高、膳食纤维含量低的饮食都会增加发生2型糖尿病的风险。
宿主基因组与其饮食选择之间的相互作用可导致肠道菌群的改变，从而导致糖尿病的发生。由于肠道菌群破坏介导的氧化应激和慢性炎症，它不仅有助于糖尿病的病理生理，还有助于许多其它疾病，比如肥胖、过敏、癌症和心血管疾病。
肠道菌群及肠道菌群失调的后果
人体胃肠道中生活着数以万亿计的微生物，每个人的肠道菌群就如同指纹一样是独一无二的，它的发育开始于胎儿阶段，在成年期达到一定的稳定性。分娩方式（顺产或剖腹产）、喂养方式（母乳喂养或配方奶喂养）都会影响肠道菌群的发育。肠道菌群的结构也受到饮食、环境、药物和抗生素的使用等因素的影响。
目前认为，每个人的肠道细菌数量超过人类自身细胞的数量，从胃到结肠数量逐渐增加，它们所编码的基因数量比人类自身基因组多100倍，它们在生物体中的估计重量约为1-3公斤。每个人的肠道菌群组成独一无二，但在健康个体中，其比例非常相似，厚壁菌门占总数的60-80%，拟杆菌门占20-40%，变形菌门和放线菌门约占5%。人们认为，肠道菌群组成具有高度多样性是健康的标志。众所周知，在疾病状态下往往表现出菌群多样性降低，但是在某些特定的疾病状态下也可以观察到高度多样性。
饮食是塑造肠道菌群的关键因素，短期饮食变化可解释大约20%的肠道菌群差异，而长期饮食习惯的影响更为深远。根据肠道中大量出现的细菌种类的差异，可以将人体肠道微生物分为3种肠型。 肠型1以拟杆菌占优势，这是高度工业化的国家所谓的西式饮食的特点，低膳食纤维、高脂肪是饮食的常态；肠型2以普雷沃氏菌为主，是工业化程度较低的国家的特征，这些国家加工食品较少，膳食纤维摄入较多；肠型3含有较多的瘤胃球菌，与肠型1类似，主要发生在摄入大量蛋白质和脂肪的人群中。
健康的肠道菌群对我们的生理功能至关重要，据估计，我们每天有5-10%的能量来自肠道细菌的发酵过程。肠道菌群还可以通过肠道神经系统、迷走神经、免疫系统、神经递质、短链脂肪酸等等与我们的大脑进行双向交流。
肠道分泌、肠动力和免疫调节的改变可归因于迷走神经和肠道神经系统（肠道神经元和肠道神经胶质细胞）的作用。这样，我们的身体也可以独立地影响肠道菌群的组成。相反，肠道微生物可以通过神经元、激素和免疫信号通道与中枢神经系统沟通，并通过这种方式影响整个身体。
肠道细菌产生的短链脂肪酸可以通过组蛋白的超乙酰化作用，控制人类基因的表达。短链脂肪酸源于膳食纤维的微生物分解，也具有全身作用，比如免疫调节、食欲调节、钙吸收和葡萄糖稳态。肠道菌群还通过神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺和γ -氨基丁酸）和生物胺（组胺）的产生或色氨酸代谢的变化，影响中枢神经系统功能。
肠道菌群失调是指肠道菌群的组成和功能发生紊乱，它会对机体功能产生负面影响。由于肠道屏障功能的破坏，导致肠道通透性增加的病理状态，称为“肠漏”。这与细菌成分、有毒代谢物和炎症因子易位进入血液有关，当肠道菌群失调发生时尤其加剧。其中一种分子是细菌脂多糖（LPS），它在我们体内被Toll样受体（TLRs）识别，特别是TLR4。这会导致促炎细胞因子的产生，比如肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6、IL-8和IL-12，随后出现局部和全身炎症。
慢性炎症会破坏下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，HPA轴的功能失调伴随着糖皮质激素和儿茶酚胺的释放增加，这会通过抑制胰岛素分泌、促进肝脏糖异生、抑制葡萄糖摄取和造成胰岛素抵抗来影响葡萄糖代谢。
此外，肠漏导致的低度全身性炎症会导致血脑屏障受损，而血脑屏障通过控制化学物质、离子和细胞流向大脑，对保持大脑稳态和适当的神经元活动至关重要。血脑屏障通透性增加会导致星形胶质细胞数量减少和功能受损，或小胶质细胞过度活跃。这些变化可使个体易患精神疾病，比如抑郁症和阿尔茨海默病。
当肠道通透性增加时，进入血液的营养物质和细菌抗原也会增加，导致T细胞激活，从而导致肠道慢性炎症性疾病的发生。它们也可以通过血液携带到多个不同的器官，激活遗传易感和非易感个体的自身免疫反应。
肠道菌群失调是许多胃肠疾病的特征，比如胃轻瘫、肠易激综合征、慢性便秘、胃食管反流病和巴雷特食管等。此外，在许多其它疾病中也发现了肠道菌群失调，比如精神疾病、高血压、心血管疾病、代谢紊乱等等。它们与肠道通透性增加、细菌易位、慢性低度炎症和肠道微生物分泌的物质有关。
2型糖尿病患者肠道菌群组成的变化
多项研究表明，2型糖尿病患者的肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。这些差异主要表现为：
肠道菌群在2型糖尿病发病机制中的作用
肠道菌群失调通过多种分子机制参与2型糖尿病的发病。肠道菌群可以通过影响葡萄糖和脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症以及影响肠道通透性来影响糖尿病的发生。这些影响可以通过多种重要调控因子参与的信号通路所引起，比如短链脂肪酸、胆汁酸、支链氨基酸和脂多糖。
短链脂肪酸：肠道菌群的代谢黄金
短链脂肪酸是肠道细菌发酵膳食纤维所产生的代谢物，主要包括丁酸、丙酸和乙酸，它们可影响葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，从而影响糖尿病的发生。在宿主遗传的驱动下，肠道中丁酸的产生增加与口服葡萄糖耐量测试中更好的胰岛素反应有关。
丁酸也可以通过结肠L细胞促进胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）和肽YY（PYY）的释放，这两种肠道分泌激素可延迟胃排空、降低食欲、促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的释放。此外，丁酸能够通过促进肠道糖异生来影响葡萄糖稳态。
丁酸还通过促进紧密连接蛋白（比如ZO-1和Occludin等）的表达和定位，从而增强肠道屏障完整性，减少细菌易位和炎症反应。
此外，另一种短链脂肪酸丙酸的产生或吸收中断与2型糖尿病风险增加之间存在因果关系。丙酸可以通过G蛋白偶联受体GPR43刺激大鼠和小鼠的GLP-1和PYY的释放。此外，丙酸还通过影响依赖GPR41的肠脑神经回路来促进肠道糖异生，从而调节血糖和脂质代谢。在一项随机对照试验中，急性补充丙酸会增加人体PYY和GLP-1的分泌，并减少食物摄入。长期补充丙酸可减少超重成人的体重增加，防止胰岛素敏感性恶化。
支链氨基酸：被忽视的代谢风险因子
支链氨基酸是蛋白质中的三种常见氨基酸，包括亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸，它们是人体必需氨基酸，不能由宿主合成。它们在人体内主要来源于饮食和肠道微生物产生。
近年来的研究发现，血清支链氨基酸水平升高与胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险增加密切相关。膳食中支链氨基酸摄入量的增加可以促进胰岛素抵抗和2型糖尿病的进展。支链氨基酸可以通过mTOR信号通路促进胰岛素抵抗。喂食支链氨基酸可诱导小鼠胰岛素信号的改变，导致胰岛素抵抗。摄入支链氨基酸也可以通过mTORC1和mTORC2依赖的途径抑制Akt2信号传导，从而显著提高高脂饮食小鼠的肝脏糖异生，抑制肝脏脂肪生成。支链氨基酸还能够激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），诱导AKT磷酸化，导致更高的胰岛素抵抗。
胆汁酸：代谢调节的信号分子
胆汁酸不仅是脂肪消化吸收的关键物质，还作为重要的信号分子参与代谢调控。初级胆汁酸是在肝脏中作为胆固醇代谢产物而合成的，它们被释放到肠道中，并经肠道微生物转化为次级胆汁酸。较高的血清胆汁酸水平对葡萄糖代谢具有积极作用，可改善胰岛素敏感性，并与更好的餐后血糖调节有关。
次级胆汁酸通过激活武田G蛋白偶联受体（TGR5）刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽GLP-1，可以改善胰岛β-细胞功能和胰岛素敏感性。在肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型中，TGR5功能增强的小鼠表现出更好的葡萄糖耐量，而TGR5功能缺失的小鼠表现出糖耐量受损。这种效果与更健康的胰岛表型有关，可以部分解释为TGR5激活后的促胰岛素作用。
胆汁酸还可以通过激活法尼酯X受体来影响葡萄糖代谢。在体外研究中，胆汁酸相关的法尼酯X受体激活会抑制糖异生基因的表达，比如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖-1,6-二磷酸酶。此外，法尼酯X受体的激活还会导致成纤维细胞生长因子FGF15/19的释放，这对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性具有有益的影响。研究还发现，法尼酯X受体对缩胃手术后的葡萄糖耐量和体重减轻的维持具有积极影响，其作用与血清胆汁酸浓度的增加以及肠道菌群组成的变化有关。
脂多糖（LPS）：代谢性炎症的始动因子
脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌细胞壁的成分之一，是2型糖尿病发病机制的一个潜在因素。当肠道屏障功能受损时，LPS可进入血液循环，引发代谢性内毒素血症，从而可能促进2型糖尿病的发生。
高脂饮食可显著增加肠道中革兰氏阳阴性菌的比例，还可以增加肠道通透性，从而提高血浆LPS水平，这可能是西式饮食导致糖尿病风险增加的重要机制之一。LPS水平升高也可能会进一步破坏肠道屏障的完整性，导致进一步的LPS吸收。
LPS是TLR4/CD14通路的有效激活剂，通过这一途径可触发炎症反应，促进促炎细胞因子产生，导致慢性炎症和增加全身胰岛素抵抗。慢性LPS暴露也可直接损伤胰岛β细胞功能，抑制胰岛素的分泌。LPS还可诱导脂肪组织巨噬细胞浸润，促进炎症反应和脂肪分解，加剧代谢紊乱。
此外，可溶性CD14是LPS活性的单核细胞标记物，它的上调在2型糖尿病患者中也有报道。利用CD14突变小鼠证明了2型糖尿病和LPS之间的因果关系。在野生型小鼠中，静脉注射LPS三小时可显著增加皮下脂肪组织中促炎的IL-6、PAI-1和IL-1 mRNA的浓度，但是在CD14突变小鼠增加不明显。注射LPS可诱导小鼠内毒素血症，导致空腹血糖升高、胰岛素血症和全身体重增加，这与喂食高脂饮食的小鼠相当。CD14突变小鼠不会表现出高脂饮食或LPS注射引起的代谢性疾病的大多数特征。
肠道菌群是糖尿病管理的潜在治疗靶点
肠道菌群组成与代谢之间存在复杂的相互作用，肠道菌群的改变与糖尿病的开始和进一步发展有关。专注于肠道菌群的干预措施作为一种有前景的糖尿病管理方法正日益受到关注，目前正在研究一些策略来积极影响肠道菌群，从而改善代谢健康。
益生菌：调节肠道菌群的友好部队
益生菌因其在改善血糖控制和胰岛素敏感性方面的可能作用而受到关注，特别是对糖尿病患者或有糖尿病风险的人。益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康有益的活性微生物。一些临床研究表明，特定的益生菌菌株可以通过调节肠道菌群增强血糖管理，益生菌及其代谢物对2型糖尿病患者胰岛素抵抗和代谢健康具有重要影响。
某些益生菌，比如乳酸杆菌和双歧杆菌，可能在肠道膳食纤维发酵过程中产生短链脂肪酸，这与2型糖尿病患者的多种健康益处有关。短链脂肪酸可以通过激活G蛋白偶联受体，特别是GPR41和GPR43，改善葡萄糖吸收和触发胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放来刺激胰岛素分泌，从而增强胰岛素敏感性，减轻炎症。短链脂肪酸还参与与核受体的相互作用，比如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）。PPARγ的激活可以促进脂肪细胞分化，减少炎症，改善胰岛素敏感性。
益生菌还可以通过与Toll样受体相互作用，调节免疫活性，降低与胰岛素抵抗相关的促炎细胞因子水平。例如，植物乳杆菌可通过显著降低血液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IFN-γ等促炎因子的水平来减轻炎症反应。此外，植物乳杆菌通过降低TLR2和TLR4的激活来降低NF-κB炎症信号通路，并通过增加其拮抗剂的合成来抑制NF-κB核易位。
在糖尿病中，SIRT1通过使胰岛素受体底物2 （IRS2）去乙酰化来促进胰岛素调节途径，从而增强胰岛素敏感性。SIRT1也支持线粒体生物发生，减少糖异生，帮助更好的葡萄糖代谢。SIRT1活性的破坏与2型糖尿病和其它代谢功能障碍有关；SIRT1表达和活性的降低与胰岛素信号转导和葡萄糖耐受不良有关。针对SIRT1活性的治疗策略在提高糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖控制方面具有极大的潜力。胎球蛋白A是一种肝脏来源的蛋白，可以通过抑制胰岛素受体的自磷酸化来抑制胰岛素信号传导。较高的胎球蛋白A水平与胰岛素抵抗、2型糖尿病和炎症增加有关。它还会促进异位脂质积累，加剧代谢功能障碍，导致2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和血糖管理不足。
一项随机对照研究调查了补充干酪乳杆菌对2型糖尿病患者血糖水平及SIRT1和胎球蛋白A水平的影响，结果表明，与安慰剂人群相比，补充干酪乳杆菌8周的参与者在餐前血糖浓度、胰岛素浓度和胰岛素抵抗方面得到改善。此外，干预后，患者的糖化血红蛋白降低。同时，补充干酪乳杆菌还显著降低了胎球蛋白A的水平，提高了SIRT1的活性。因此，补充干酪乳杆菌可能有利于改善糖尿病患者的血糖控制。
除了对葡萄糖调节的影响，益生菌还具有抗炎特性，潜在地扩大其对糖尿病治疗的潜在益处。胰岛素抵抗和2型糖尿病与持续的低度炎症相关，而益生菌可以降低炎症指标，包括C反应蛋白和TNF-α。
益生元：喂养有益菌的“营养剂”
益生元是不能被人体消化吸收但可被肠道菌群发酵利用的物质，包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉等，它们可以刺激消化系统中有益菌的生长和功能，并可能影响整体健康。
作为有益菌的食物，益生元主要通过以下方式改善糖尿病：
第一，调节菌群：选择性促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的生长，抑制有害菌的增殖；
第二，产生代谢物：刺激但链脂肪酸的产生，发挥其血糖调节作用；
第三，调节免疫：减轻慢性炎症，改善胰岛素抵抗。
研究发现，与对照组相比，益生元可显著降低糖化血红蛋白。一项荟萃分析发现，补充菊粉可显著改善餐前血糖、胰岛素抵抗和糖化血红蛋白水平，且治疗持续越长（至少8周）效果越明显。因此，菊粉可能有益于2型糖尿病的治疗，尤其是在持续时间较长的情况下。
合生元：益生菌与益生元的“黄金搭档”
合生元作为益生菌和益生元的组合，它们通过利用两者的协同作用来改善肠道健康和血糖控制。益生元为益生菌提供生长所需的营养物质，增强其在肠道中的定植和活性，从而提高益生菌的有效性。
一项随机双盲安慰剂对照临床试验对60名接受血液透析的糖尿病患者进行了研究，以评估合生元对2型糖尿病的影响。患者被随机分为两组，一组接受嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和菊粉治疗，另一组接受安慰剂治疗，疗程均为12周。结果表明，补充合生元可以显著降低空腹血糖、胰岛素浓度和胰岛素抵抗，同时提高胰岛素敏感性。此外，补充合生元还可以显著降低高敏C反应蛋白和丙二醛的水平，这是炎症和氧化应激的标志物；另外，他们的谷胱甘肽水平和总抗氧化能力更高，也就是说身体的抗氧化防御能力增强。
粪菌移植：重塑肠道菌群的“生态工程”
粪菌移植通过将健康个体的粪便菌群移植到疾病患者体内，以改善患者的肠道菌群，从而达到治疗疾病的目的。粪菌移植在治疗艰难梭菌引起的反复感染方面表现出了极大的潜力，近年来，它也作为代谢性疾病（比如2型糖尿病）的可能治疗方法而受到关注。
31名新近确诊的2型糖尿病患者被随机分为三组：第一组接受二甲双胍治疗，第二组接受粪菌移植，第三组同时接受粪菌移植和二甲双胍治疗，随访4周。粪菌移植单独治疗和粪菌移植联合二甲双胍治疗均能显著提高2型糖尿病患者的关键临床指标。胰岛素抵抗和身体质量指数（BMI）均有改善，餐前和餐后血糖和糖化血红蛋白水平均有所降低。
粪菌移植治疗通过成功定植供体的肠道菌群，增加了2型糖尿病患者肠道微生物的多样性。同时接受粪菌移植和二甲双胍治疗的患者的肠道菌群发生了更显著的变化。因此，无论是单独使用还是与二甲双胍联合使用，粪菌移植都可以对糖尿病控制的一些关键指标产生积极影响。
饮食和运动：塑造健康菌群的“基石”
饮食和运动是调节肠道菌群最直接、最有效的方式，对糖尿病预防和管理至关重要。
富含水果、蔬菜和全谷物的高膳食纤维饮食可以维持多样化和有益的肠道微生物环境，增加短链脂肪酸的产生，从而改善胰岛素敏感性并减少炎症；酸奶、泡菜等发酵食品富含益生菌和生物活性物质，有助于维持肠道菌群平衡；高糖、高脂肪、高添加剂的加工食品会破坏肠道菌群多样性，促进促炎菌群的生长，应尽量避免。
有规律的运动也会影响胃肠道菌群。研究表明，运动可以改善2型糖尿病患者的炎症状态、血糖调节和胰岛素敏感性。在给予高脂饮食的小鼠中，运动可以恢复受到干扰的肠道菌群。与不运动的小鼠相比，运动小鼠的短链脂肪酸浓度更高，肠道菌群组成也发生了变化。因此，运动可以帮助恢复肠道健康并增加短链脂肪酸的产生。
将饮食与有规律的运动相结合，可以形成一种整体的方法，促进更健康的肠道菌群，提高胰岛素敏感性，减少炎症，有助于糖尿病的控制。针对肠道菌群的干预措施有望改善代谢健康和控制糖尿病。
总结
2型糖尿病是一种全球患病率不断上升的代谢性疾病，是导致失明、中风、下肢截肢和肾衰竭的主要原因。由于2型糖尿病已经成为一种严重的健康和社会负担，我们迫切需要深入理解其发病机制和进展相关因素，以及寻找新的治疗方案，来减轻这种疾病的负担。
肠道菌群与2型糖尿病之间复杂的相互作用突出了2型糖尿病和其它代谢性疾病的多因素病理生理学。2型糖尿病不再被简单视为胰腺功能异常或胰岛素抵抗的结果，而是宿主基因组、肠道菌群、饮食、生活方式等多因素共同作用的全身性疾病。
2型糖尿病患者的肠道菌群组成发生了显著变化，主要体现在产丁酸的细菌减少和条件致病菌增加。此外，肠道菌群失调相关的短链脂肪酸、支链氨基酸和脂多糖（LPS）的变化会促进慢性炎症、胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损。
随着2型糖尿病新治疗方案的快速发展，以肠道菌群为目标的干预措施提供了一条有希望的糖尿病管理新途径。益生菌、益生元、合生元和粪菌移植已被证明对改善2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性和优化血糖水平管理具有有益作用。乳酸杆菌和双歧杆菌菌株可以通过调节免疫、维持肠道屏障完整性和产生短链脂肪酸来改变肠道菌群组成和代谢结果。
此外，生活方式干预，包括增加运动和改变饮食，在2型糖尿病患者的肠道菌群调节和代谢健康改善中起着不可或缺的作用。全谷物、水果和蔬菜等富含膳食纤维的饮食可以促进肠道菌群的多样化，这有利于增加短链脂肪酸的产生，从而改善胰岛素敏感性。随后，研究表明运动与拟杆菌/厚壁菌门比例呈反比关系，经常运动确实会对肠道菌群及其代谢产生有利影响。
总之，肠道菌群为控制和治疗2型糖尿病提供了一个新的有希望的治疗目标。在与糖尿病的斗争中，我们不仅要关注血糖数值的变化，更要重视肠道微生态的平衡。通过呵护这个隐藏在消化道中的微生物花园，我们或许能找到打开健康大门的钥匙。
