在人类与疾病抗争的漫长历史中，肠道菌群的发现无疑是最具颠覆性的里程碑之一。这些数以万亿计的微小生命不仅是消化食物的工厂，更是调控免疫、代谢甚至基因表达的隐形器官。而在这场肠道菌群革命的浪潮中，益生菌正以令人瞩目的姿态登上癌症防治的舞台，为胃肠道癌症这一全球健康难题带来全新的破解之道。
结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌……这些盘踞在消化道不同节点的恶性肿瘤，共同构成了人类健康最沉重的负担。根据《2023年中国肿瘤登记年报》，结直肠癌在我国恶性肿瘤中发病率排名第二，且患者年轻化趋势明显，尤其是都市白领、夜猫子群体，正在成为它的新猎物。
传统治疗模式在应对胃肠道癌症时，面临着诸多难以突破的困境：手术切除带来的创伤，化疗药物引发的肠道灾难，放疗导致的组织纤维化以及靶向药不可避免的耐药性。当5-氟尿嘧啶在杀死癌细胞的同时破坏肠道黏膜屏障，当奥沙利铂引发的神经毒性让患者痛不欲生，当免疫检查点抑制剂在“冷肿瘤”面前束手无策，医学界不得不思考：我们是否忽略了人体自身最强大的防御系统——肠道菌群？
事实上，肠道菌群失衡与癌症发生密切相关。当幽门螺旋杆菌在胃黏膜定植，当大肠杆菌产生的大肠杆菌素损伤肠上皮DNA，当具核梭杆菌促进肿瘤转移，这些坏细菌正通过慢性炎症、代谢紊乱、免疫抑制三条途径加速结直肠癌变进程。而与之相对，乳酸杆菌、双歧杆菌等好细菌的减少，则如同拆除了胃肠道的生物防火墙，让癌细胞得以肆无忌惮地增殖扩散。这种肠道菌群失衡状态，既是癌症发生的诱因，也是疾病进展的加速器。
这一系列发现彻底改变了癌症治疗的思维范式，从“对抗癌细胞”转向“重塑微生态”，从“杀死敌人”转向“扶持盟友”。益生菌是摄入足够数量时，会对宿主健康产生有益作用的活性微生物。益生菌长期被视作调节消化功能的辅助手段，近些年来，它们的抗癌潜力也逐渐被认识到。益生菌的抗癌作用并非单一菌株的孤军奋战，而是通过“菌群-代谢物-宿主”的三维网络发挥效应，就像一个精密协作的微生态军团，在肠道内构建起抵御癌症的立体防线。
益生菌对抗胃肠道癌症的八大防线
益生菌对抗胃肠道癌症的作用机制，远比我们想象的复杂精妙，这些微生物不仅能直接抑制肿瘤生长，更能通过调节全身微环境从根本上逆转癌变进程。最新研究表明，其核心机制可概括为“八大防线”，共同构成抵御癌症的天然屏障。
防线一：诱导癌细胞凋亡和抑制增殖
益生菌最直接的抗癌作用是选择性诱导癌细胞死亡并抑制其不受控制的增殖。在结直肠癌、胃癌、肝癌等多种癌症模型中均观察到这一效应：
激活凋亡通路：益生菌可触发内源性凋亡通路，具体表现为降低线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，激活caspase级联反应，同时上调促凋亡蛋白Bax，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，使癌细胞启动“自杀”程序。益生菌还能上调肿瘤抑制基因如p53和PTEN，同时下调原癌基因K-ras的表达，最终引发癌细胞凋亡。此外，益生菌通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）信号通路消除肿瘤发展，并可通过触发自噬减轻炎症反应，对抗胃肠道恶性肿瘤。
阻滞细胞周期：益生菌通过调节细胞周期蛋白的表达，将癌细胞阻滞在G1期，从而抑制其增殖。例如，副干酪乳杆菌可上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27，抑制mTOR/4EBP1信号通路，使结直肠癌细胞无法进入S期（DNA合成期），无法完成细胞分裂和增殖；多种乳酸杆菌组成的复合制剂可显著降低cyclin A、cyclin B1和cyclin E表达，使细胞周期停滞。
抑制转移能力：血管生成是癌症发展和转移的关键过程，因为新血管的形成允许肿瘤细胞进入血液并扩散到身体的其它部位。益生菌已被证明具有抑制血管生成的能力，它能够抑制血管内皮生长因子等促血管生成因子的产生，同时降低血管生成拟态的发生。例如，布拉酵母菌通过抑制血管内皮生长因子诱导的血管生成，在体内减轻肠道炎症并促进黏膜组织恢复。最后，益生菌可能通过阻止转录因子的表达，阻碍上皮-间质转化的进展，这是上皮细胞失去粘附其它细胞的能力并变得更具侵袭性的状态。丁酸梭菌可通过下调甲基转移酶样3抑制结直肠癌细胞上皮-间质转化和血管生成拟态的形成。
防线二：产生抗癌化合物（后生元）
根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的定义，后生元被定义为“对宿主有益的无生命微生物和/或其成分”。后生元包括一组异质性的生物活性分子，比如热杀灭细菌、细菌裂解物、细胞壁组分、无细胞上清液、胞外多糖、细胞外囊泡、短链脂肪酸、有机酸、细菌素、酶、神经递质、维生素和氨基酸等。
后生元可以调节与细胞增殖和生长相关的多个核心信号通路，并且可以选择性地诱导癌细胞凋亡而不影响健康细胞。此外，它们在调节常驻菌群与免疫系统之间的信息交流中起着重要作用，从而通过调节局部和全身免疫反应来调节肠道内稳态。
来自乳杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌、肠球菌、片球菌和酵母菌的无细胞上清液，均展现出诱导癌细胞凋亡的能力。此外，米曲霉的无细胞上清液含有七萜酸，可通过p38 MAPK信号通路抑制胰腺癌细胞的增殖，而凝结魏茨曼氏菌的后生元代谢物可通过调节细胞凋亡和自噬来抑制结直肠荷瘤小鼠的结直肠肿瘤发生。
益生菌胞外多糖在抗癌领域也表现出色，可通过激活外源性Fas/FasL介导的凋亡通路、诱导自噬和抑制NF-κB信号通路来发挥其肿瘤抑制作用。
益生菌来源的细胞外囊泡是由许多生物活性代谢物组成的复杂实体，这些代谢物共同有助于其抗癌特性。例如，布氏乳杆菌胞外囊泡可通过增加促凋亡基因的表达而表现出促凋亡活性，副干酪乳杆菌胞外囊泡可通过降低HIF-1α-介导的糖酵解而抑制结直肠癌细胞的生长。
在短链脂肪酸中，丁酸已被发现具有表观遗传效应，比如DNA甲基化和选择性组蛋白乙酰化的改变，从而促进细胞周期阻滞和凋亡。一些研究报道共轭亚油酸可通过增加调节脂质代谢的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）发挥其抗增殖和促凋亡作用。此外，共轭亚油酸可能影响细胞周期控制，从而通过p53依赖或不依赖的途径减少分化、存活和生长。与此同时，植物乳杆菌衍生的吲哚-3-乳酸（ILA）通过表观遗传机制增强CD8+ T细胞的功能来改善结直肠癌的发生。
膳食叶酸参与多个关键分子过程的调控，包括DNA损伤修复、细胞凋亡和细胞周期控制。一些益生菌菌株，尤其是乳杆菌和双歧杆菌，可以促进结肠中叶酸的生物合成，这对于维持基因组稳定性至关重要，从而帮助预防结直肠癌。一项体外研究表明，两种不同的嗜热链球菌菌株均表现出强大的抗癌活性和叶酸产生。此外，产叶酸的嗜热链球菌可以减轻抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的肠道粘膜炎。
γ-氨基丁酸（GABA）不仅在中枢神经系统中作为一种抑制性神经递质，还可以调节多种胃肠道功能。这是因为肠道神经系统中发现的两种主要的G蛋白偶联受体——离子型GABAA受体和代谢型GABAB受体可以将其识别为化学信使。最近的一项研究发现，产GABA的植物乳杆菌对结直肠癌细胞具有抗增殖和抗迁移作用，这是由GABAB受体信号通路激活介导的。该途径通过抑制cAMP依赖性ERK-CREB磷酸化和细胞凋亡蛋白2 （cIAP2）的表达而诱导凋亡。
防线三：减轻化疗毒性与增强疗效
许多抗癌药物，包括5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、阿霉素、顺铂、塞来昔布、它莫昔芬、伊立替康和吉西他滨，都能与益生菌协同作用。益生菌与这些抗癌药物联合使用，可提高细胞凋亡和抗肿瘤的疗效，减少副作用，控制耐药和抑制复发。
降低副作用：化疗药物常破坏肠道屏障引发严重并发症。益生菌和后生元能以剂量依赖性的方式提高化疗药5-氟尿嘧啶的抗肿瘤和促凋亡作用，同时还能减轻治疗后腹泻症状和肠道黏膜炎的严重程度。婴儿双歧杆菌可通过降低促炎细胞因子水平改善结直肠癌大鼠模型中5-氟尿嘧啶化疗诱导的黏膜炎。
增强抗肿瘤效果：益生菌与化疗药物协同作用可增强抗肿瘤效果。鼠李糖乳杆菌联合塞来昔布预防性治疗可通过上调促凋亡Bax蛋白和下调抗凋亡Bcl-2蛋白，减轻结直肠癌动物模型的肿瘤负荷。植物乳杆菌来源的后生元与5-氟尿嘧啶联合使用可增加5-氟尿嘧啶耐药的结直肠癌细胞的敏感性，让原本顽固的癌细胞重新对治疗产生反应，提高了治疗的成功率。另外，益生菌通过诱导氧化应激触发细胞死亡来提高化疗效果。来自乳酸杆菌的生物活性代谢物，包括短链脂肪酸和胞外多糖，可通过线粒体活性氧的产生降低敏感和耐药的结直肠癌HT-29细胞的活力，并增强阿霉素诱导的抗癌毒性。
防线四：调节肠道菌群
益生菌预防癌症发展的基本机制之一是调节肠道菌群。在致病菌中，幽门螺旋杆菌、艰难梭菌、具核梭杆菌、大肠杆菌和牙龈卟啉单胞菌与胃肠道癌发生风险升高相关。益生菌可以通过多种抗菌机制选择性地抑制这些致癌病原体，比如竞争性排斥、分泌抗菌肽和调节免疫系统。
由于特定结构元素暴露于其外细胞膜（例如，胞外多糖，脂磷壁酸和表层蛋白），益生菌可以粘附到肠上皮细胞上，从而阻碍病原体在肠道中的定植。益生菌还可以通过增加短链脂肪酸的分泌来降低肠道pH值，从而抑制有害菌的生长，维持肠道内稳态。
在诱导型胃肠道恶性肿瘤动物模型中，益生菌在改变肠道菌群的多样性和丰度方面发挥着重要作用，导致其组成和功能的加速恢复以及肠道菌群失调的逆转。通常，肠道中产短链脂肪酸的细菌占据优势地位，取代致病菌和胆汁酸生物转化细菌，这种菌群变化已被证实能显著抑制肿瘤发生。
例如，发酵乳杆菌可以逆转偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的潜在致病菌在小鼠模型中的扩增，并维持较高的产短链脂肪酸细菌丰度。在另一项研究中，益生菌可以抑制小鼠肝细胞癌的生长，因为它可以使肠道菌群向有益细菌增加的方向转变，比如普雷沃氏菌，它们以产生抗炎代谢物的能力而闻名。
此外，肠道菌群与代谢组的改变有关，可能影响癌症的进展。有益代谢物，比如短链脂肪酸、吲哚-3-羧酸、吲哚-3-丙酸、维生素B12和维生素D3的水平增加，以及有害的次级胆汁酸水平的降低，表明致癌作用受到抑制。一些氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸、苏氨酸和丝氨酸）作为增殖和生物合成途径的有效能量来源，其生物利用度较低，也可能对癌细胞的代谢不利。在偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的癌症小鼠中，两歧双歧杆菌可通过改变参与糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸生物合成的代谢物，导致肿瘤发病率降低。
防线五：改善肠道屏障功能
肠道屏障是抵御病原体和毒素的主要防线，由肠上皮细胞、黏液层和紧密连接构成。它可以促进营养吸收，有助于维持肠道内稳态，破坏其完整性可引发肠漏、炎症和广泛的免疫反应。在癌症患者中，经常观察到肠道屏障功能受损和肠道通透性增加，而摄入益生菌可以通过促进杯状细胞产生粘蛋白来激活肠道屏障的再生。
众所周知，粘蛋白可以消除病原体和致癌化合物与肠上皮细胞接触的可能性。补充棒状乳杆菌可显著抑制偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的结直肠癌小鼠的肿瘤总数，恢复杯状细胞的数量。一项体内研究证明，益生菌混合物VSL#3可通过抑制结肠炎症状对Muc2粘蛋白缺乏小鼠具有保护作用。这些作用主要归因于组织再生加速、促炎细胞因子减少、活性氧减少、肠道菌群丰度恢复以及肿瘤微环境中抗菌肽和短链脂肪酸的分泌增加。
其它益生菌通过自噬和钙依赖性信号通路强化肠黏液层。此外，加强紧密连接可以防止肠道炎症。益生菌灌胃可减少肠漏，提高紧密连接蛋白的表达水平。最后，芽孢杆菌和乳杆菌来源的后生元被发现可以增强肠道屏障的完整性。
防线六：抗氧化活性与清除活性氧
氧化应激（活性氧累积）是癌症发生的关键驱动因素，而益生菌具有强大的抗氧化能力，包括清除自由基、合成抗氧化代谢物（如谷胱甘肽或维生素C和E）、调节肠道菌群、自噬和诱导抗氧化的活性氧清除酶的表达，以消除氧化还原不平衡细胞中累积产生的活性氧。
此外，益生菌还可以抑制肿瘤转移和血管生成，通过抑制细胞因子的产生减少氧化应激，调节Nrf-2、NF-κB、MAPK等信号通路，从而对癌症患者发挥有益的抗氧化作用。
在1,2-二甲基肼诱导的结直肠癌大鼠，中口服植物乳杆菌可抑制脂质过氧化，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达，从而消除肿瘤发生。
在另一项研究中，摄入乳酸乳球菌（一种产过氧化氢酶的细菌）可以防止1,2-二甲基肼诱导的小鼠结直肠癌，这可以通过增加过氧化氢酶的活性来证明，与未摄入益生菌的动物相比，摄入益生菌可导致过氧化氢水平显著降低，炎症性结肠损伤减少和肿瘤缩小。
大量研究表明，益生菌可以激活宿主细胞中的Nrf-2信号通路，从而抑制氧化应激和炎症。 当活性氧水平升高时，Nrf-2转录因子代表了与其恒定抑制剂Keap1断开连接的关键元件。然后，Nrf-2迁移到细胞核，在那里它与抗氧化反应元件（ARE）序列形成复合物，从而启动与抗氧化相关基因的转录。用干酪乳杆菌预处理肠细胞可防止膜完整性丧失，并通过调节Nrf2/Keap-1信号通路消除自由基诱导剂AAPH诱导的氧化应激。此外，凝结芽孢杆菌可通过降低HT-29细胞中的活性氧水平和激活Nrf2信号通路发挥抗氧化作用。
防线七：免疫调节和抗炎作用
癌症发生的主要原因之一是慢性炎症，慢性炎症既可以加剧肿瘤进展，也可以引起急性炎症反应。在慢性炎症条件下，促炎细胞因子表达水平的增加可以促进癌基因的激活。益生菌能够与胃肠道中的肠上皮细胞相互作用，从而通过恢复肠道微生物平衡来诱导免疫调节和抑制炎症反应，打破炎症-癌变恶性循环。
抑制炎症通路：益生菌具有抗炎特性，这与肠上皮细胞中toll样受体的表达下调和NF-κΒ信号通路的抑制有关。除NF-κB通路外，益生菌还通过分泌细胞因子和抗菌肽参与调控JAK/STAT、MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而促进粘膜和全身免疫反应。益生菌可下调结直肠癌细胞中JAK基因和NF-κB通路炎症基因的表达，同时降低了IL-6和IL-1β的产生。益生菌还可以提高抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）的产生，从而削弱受影响结肠黏膜中促炎细胞因子的作用，这一机制可能会减少恶性肿瘤的进展。
激活抗肿瘤免疫：益生菌通过增强宿主的免疫力，促进肿瘤细胞的识别和消灭。益生菌的使用与肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞的局部募集有关，并与细胞毒性增加有关。鼠李糖乳杆菌还可以通过促进有益肠道菌群的优势地位和增加丁酸、α-酮戊二酸、N-乙酰-L-谷氨酸和吡哆醇的产生，从而增强抗PD-1免疫治疗反应，从而改善免疫治疗效果。
调节免疫细胞表型：益生菌也被认为直接促进巨噬细胞极化，可能将巨噬细胞从M2表型转变为M1表型，这与增强的吞噬活性和抗肿瘤免疫反应有关。
防线八：解毒致癌物质
益生菌通过降解或灭活致癌物质，减少肠道对毒素的暴露，从源头上降低癌症风险。
像偶氮还原酶和硝基还原酶这样的酶可以代谢外源性物质产生危险的芳香胺。经常摄入益生菌可以减少肠道中释放这些有害酶的细菌数量，从而减少致癌物质的合成。
一些益生菌，包括乳杆菌和双歧杆菌菌株，已知缺乏7α-去羟化酶，该酶负责将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。这种缺乏是至关重要的，这意味着益生菌不太可能促进有害的次级胆汁酸的产生，这是一种与发生结直肠癌的可能性增加有关的特征。
最近的研究还表明，益生菌能够阻碍某些可以将外源性物质生物转化为更强的致癌物质的细菌酶的功能，比如硝基还原酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、色氨酸酶和脲酶。总的来说，益生菌可以通过增强宿主代谢和去除致癌物质的能力来降低癌症发生的风险。
总结
肠道菌群是大自然赋予人类的一座隐秘而强大的“器官”，益生菌则是这个器官中最忠诚的健康卫士。在人类与癌症抗争的道路上，我们历经无数探索与挫折，如今终于意识到：最强大的抗癌力量，或许就深藏于我们自己的肠道之中。
益生菌作为一种安全、低成本的干预手段，为胃肠道癌症的预防和辅助治疗提供了新思路。从调节肠道菌群到激活免疫系统，这些微小战士正逐步揭开其抗癌机制的神秘面纱。未来，随着技术的进步，益生菌有望成为个性化癌症治疗的重要组成部分——让我们的肠道菌群，成为对抗癌症的“天然药房”。这不仅是治疗手段的革新，更是医学理念的重塑，从征服自然到顺应生态，从对抗疾病到恢复平衡，从关注局部到调控整体。
或许在不久的将来，一杯经过精准配比的抗癌菌液，就能让胃肠道癌症患者摆脱放化疗的痛苦，激活人体自身的抗肿瘤免疫力；又或者，一次个性化的菌群移植，就能逆转癌前病变的进程。当我们学会与体内那万亿计的微生物和谐共生、携手共进时，我们仿佛看到了攻克胃肠道癌症那道曾经看似不可逾越的难关的新曙光。我们坚信，在这一伟大征程中，人类必将迎来一个全新的纪元，一个战胜胃肠道癌症、拥抱健康与美好的崭新时代！
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参考资料：Thoda C, Touraki M. Molecular Mechanisms of Probiotic Action Against Gastrointestinal Cancers. International Journal of Molecular Sciences. 2025; 26(16):7857.
